Perfuzia de celule stromale mezenchimale umane din țesutul cordonului ombilical la copii cu tulburare din spectrul autist: rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Acesta este un mic studiu de siguranță de fază I de la Duke University. Doisprezece copii cu tulburare din spectrul autist au primit una, două sau trei perfuzii intravenoase cu celule stromale mezenchimale crescute din țesut de cordon ombilical donat (hCT-MSC). Autorii numără doar alte două rapoarte publicate cu MSC din țesutul cordonului în autism.

Studiul răspunde la o întrebare restrânsă. Arată că produsul poate fi fabricat după standardele GMP și că perfuziile sunt tolerabile din punct de vedere medical la copii mici cu autism. Nu a fost conceput să arate dacă celulele funcționează. Jumătate dintre copii s-au îmbunătățit la două din trei măsurători ale autismului, dar nu a existat grup de control, iar autorii spun clar că, din cauza efectului placebo din studiile în autism, îmbunătățirile nu pot fi atribuite tratamentului. Cinci dintre cei nouă copii care nu aveau anticorpi anti-HLA la început i-au dezvoltat după tratament, fără simptome.

Scop:

Testarea siguranței și a fezabilității perfuziilor intravenoase cu hCT-MSC alogene, de la donatori terți, la copii cu autism și colectarea de date descriptive despre simptomele autismului, pentru planificarea unui studiu randomizat ulterior.

Metode:

Studiul a fost un studiu deschis de fază I, cu creșterea treptată a dozei, la Duke University, desfășurat sub FDA IND 17313 și înregistrat ca NCT03099239.

Erau eligibili copiii între 2 și 11 ani cu diagnostic de autism conform DSM-5, susținut de ADOS-2. Nu erau eligibili copiii cu o afecțiune psihiatrică asociată (în afară de ADHD), un sindrom genetic, antecedente de boală autoimună sau de terapie imunosupresoare, o unitate autologă de sânge din cordon disponibilă și eligibilă sau orice terapie celulară anterioară. Era nevoie și de teste genetice care să nu indice o cauză a autismului, de un test normal pentru sindromul X fragil, de funcție normală a organelor și de o evaluare imunitară normală după istoric și numărul absolut de limfocite.

Doisprezece copii au fost înrolați în 2017, nouă băieți și trei fete, cu vârsta mediană de 6,4 ani (interval 4 până la 9). IQ-ul nonverbal median a fost 38,5 (interval 22 până la 91).

Celulele au provenit din țesut de cordon donat la Carolinas Cord Blood Bank, au fost expandate până la pasajul 2 în condiții GMP și crioconservate în DMSO 10%. Au fost folosite trei loturi de la trei donatori, fiecare copil primind celule dintr-un singur lot. Fiecare doză a fost de 2 × 10⁶ celule pe kilogram, administrată printr-o perfuzie intravenoasă periferică în 30 până la 60 de minute, după premedicație cu difenhidramină și metilprednisolon. Cohorta 1 (trei copii) a primit o perfuzie, cohorta 2 (trei) două, iar cohorta 3 (șase) trei, la intervale de două luni, în total 27 de doze.

Siguranța a fost evaluată prin examen clinic, analize de sânge, profiluri imunitare și anticorpi anti-HLA la început și la șase luni, cu chestionare până la 12 luni după ultima doză. Măsurătorile autismului au fost subscala de Socializare Vineland-3 (îmbunătățire definită ca o creștere de cel puțin 3 puncte), scorul compozit de autism PDDBI (o scădere de cel puțin 5 puncte) și CGI-Improvement evaluat de clinician la șase luni, toate analizate descriptiv.

Rezultate:

Toți cei 12 copii au primit dozele planificate. Au apărut două evenimente adverse legate de produs. Un copil din cohorta 2 a avut o reacție de hipersensibilitate cu hipotensiune ușoară în timpul celei de-a doua perfuzii, într-o situație în care părintele ceruse să nu se administreze difenhidramină; perfuzia a fost oprită, s-au dat lichide și metilprednisolon suplimentar, iar copilul și-a revenit complet. Un copil din cohorta 3 a avut hipotensiune moderată (minimum 78/30) după a treia perfuzie, care a cedat la lichide intravenoase. Autorii consideră că ambele au fost cel mai probabil reacții la DMSO.

Alte 66 de evenimente adverse fără gravitate, toate ușoare și niciunul atribuit produsului, au fost înregistrate la 11 din 12 copii. Cel mai frecvent a fost agitația în timpul montării perfuziei și al perfuziei, care a dispărut în aceeași zi în toate cazurile. Au fost raportate 22 de evenimente psihiatrice sau comportamentale la șapte copii: agresivitate (2), agitație (5), anxietate (3), comportament opozițional (2), depresie (1), labilitate emoțională (1), insomnie (3), autovătămare intenționată (1) și stereotipii (4). Trei copii au avut 17 dintre aceste 22. Numărul de evenimente pe copil a crescut odată cu numărul de doze (mediane de 2, 5 și 7,5 în cohortele 1, 2 și 3), dar tendința nu a atins semnificația statistică (p = 0,05). Nu au existat evenimente adverse grave, boală grefă contra gazdă sau modificări îngrijorătoare ale analizelor de sânge.

Trei copii aveau deja anticorpi anti-HLA de clasa I la început. Dintre cei nouă care nu aveau, cinci au dezvoltat anticorpi cu titru scăzut până la șase luni, care au persistat peste 12 luni. Toți cei trei cu anticorpi cu spectru larg primiseră același lot, iar toți cei patru copii cel puțin haploidentici cu donatorul lor au dezvoltat anticorpi, față de unul din opt cu o compatibilitate mai slabă. Niciunul nu a avut vreun efect clinic.

La măsurătorile autismului, 6 din 12 copii s-au îmbunătățit la cel puțin două dintre cele trei (patru la toate trei, doi la două). Dintre cei șase, doi primiseră o doză, doi două și doi trei, deci numărul de doze nu a fost legat de îmbunătățire. Zece din 12 s-au îmbunătățit la cel puțin o măsurătoare. Pe CGI-I, un copil a fost evaluat „mult îmbunătățit”, opt „minim îmbunătățiți” și trei „fără modificare”.

Concluzii:

Autorii raportează „rezultate de siguranță favorabile ale unui mic studiu de fază I” și afirmă că „sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua pe deplin siguranța și eficacitatea acestei abordări”. Perfuziile au fost „sigure și bine tolerate”, iar „sugestii de îmbunătățire a simptomelor de bază ale TSA au fost descrise la 50% dintre participanți”. Pe această bază, centrul a deschis un studiu de fază II randomizat, dublu-orb (NCT04089579).

Limitările sunt cele enumerate de autori. „Deoarece acesta a fost un studiu deschis și având în vedere efectul placebo bine cunoscut din studiile clinice în TSA, nu este sigur dacă aceste îmbunătățiri sunt legate de tratament.” Eșantionul „poate fi prea mic pentru a detecta” vreo legătură între anticorpi, numărul de doze și rezultat. Rezultatul a variat: unii copii s-au îmbunătățit substanțial, alții deloc. Cele două reacții la perfuzie i-au făcut pe autori să insiste ca terapia cu MSC la copii să fie administrată „într-un cadru controlat, cu acces intravenos sigur, monitorizare fiziologică și personal medical prezent”.

Informații de fond:

Raționamentul autorilor este că neuroinflamația, activarea microgliei sau dereglarea imunitară pot întreține simptomele la o parte dintre copiii cu autism și că MSC modulează aceste procese prin semnalizare paracrină, nu prin grefare. S-a arătat în laborator, înainte de folosirea clinică, că produsul lor suprimă răspunsurile celulelor T și reduce activarea microgliei.

Dintre cele două rapoarte anterioare pe care le citează, unul a administrat celule mononucleare din sânge de cordon, cu sau fără MSC din țesutul cordonului administrate intratecal, singurul efect advers legat de tratament fiind febra trecătoare la cinci copii. Celălalt a administrat aproximativ 36 de milioane de celule intravenos, la fiecare 12 săptămâni, la 20 de copii, fără premedicație și cu mai mulți donatori pentru fiecare copil; evenimente adverse ușoare până la moderate au urmat după 20% dintre doze. Agitația observată în timpul perfuziilor și lipsa unei legături între numărul de doze și îmbunătățire i-au făcut pe autori să planifice, pentru următorul lor studiu, o singură doză mai mare în locul dozelor repetate.