Eficacitatea și siguranța celulelor mononucleare alogene din sânge de cordon ombilical la copii cu autism și dereglare imunitară: rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Dintre studiile publicate despre terapia celulară în autism, acesta are până acum designul cel mai riguros. A fost randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. Aproape toate celelalte studii din domeniu sunt deschise, deci părinții și evaluatorii știu cine a primit tratamentul, iar scalele de evaluare a comportamentului sunt sensibile la așteptările părinților. Din acest motiv, studiul are o greutate mai mare decât ar sugera dimensiunea lui.

Înrolarea a fost limitată la copii cu un profil imunitar definit, iar rezultatul trebuie citit ținând cont de această limitare.

Scop:

Să verifice dacă patru perfuzii intravenoase cu celule mononucleare alogene din sânge de cordon ombilical (UCB-MNC) ameliorează simptomele la copiii cu autism care au și o dereglare imunitară periferică confirmată de laborator, comparativ cu un placebo cu ser fiziologic.

Metode:

Studiul a fost un studiu unicentric, prospectiv, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, desfășurat la First Medical Center of the Chinese PLA General Hospital din Beijing. A fost înregistrat ca ChiCTR2400082762.

Populație: Au fost evaluați cincizeci și cinci de copii, 36 au fost randomizați și 34 au încheiat studiul. Pentru a fi eligibil, un copil trebuia să aibă între 3 și 8 ani, să îndeplinească criteriile DSM-5 pentru autism și să aibă cel puțin unul dintre IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 sau TNF-α peste de 1,5 ori limita superioară a intervalului normal. Au fost excluși copiii al căror autism putea fi atribuit epilepsiei, bolilor cerebrovasculare sau unui traumatism cranian, precum și cei cu tumori, imunodeficiență, infecție activă sau antecedente de alergie severă la produse din sânge. Trei dintre cei șaisprezece copii care nu au trecut de selecție au fost respinși pentru că nu atingeau pragul de dereglare imunitară.

Cercetătorii au ales intenționat acest subgrup, deoarece mecanismul propus este imunomodularea. Prin urmare, rezultatul se aplică copiilor cu un profil inflamator și nu poate fi extins la autism în general.

Intervenție: Celulele UCB-MNC au provenit de la Shandong Provincial Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Bank. Au fost reunite de la mai mulți donatori, produse conform GMP, eliberate doar la o viabilitate de ≥90%, negative pentru bacterii, fungi, micoplasme și endotoxine, cu CD34+ de ≥0,05%. Fiecare copil a primit intravenos 3 × 10⁸ celule, o dată pe săptămână timp de patru săptămâni. Grupul placebo a primit un volum identic de ser fiziologic. Perfuziile au început cu 20 până la 30 de picături pe minut timp de zece minute și, dacă nu apărea nicio reacție, viteza era crescută la 60 până la 70 de picături pe minut, astfel încât perfuzia să se încheie în jumătate de oră. A urmat o observație de două ore. Nu s-a administrat medicație profilactică, pentru ca eventualele reacții la perfuzie să nu fie mascate. Ambele grupuri și-au continuat pe toată durata studiului intervenția comportamentală și recuperarea existente.

Pentru orbire, codurile de randomizare au fost generate în SPSS de un statistician independent din afara echipei de studiu. Liste sigilate în dublu exemplar au fost păstrate separat de investigatorul principal și de furnizor, iar pungile de perfuzie au fost acoperite cu huse opace, astfel încât serul fiziologic și celulele să nu poată fi deosebite.

Criteriul principal a fost scorul total pe Social Responsiveness Scale-2. Criteriile secundare au fost Vineland-3, Autism Behavior Checklist, CARS, SNAP-IV și o scală de anxietate a părinților. Datele au fost analizate cu un model mixt pentru măsurători repetate la momentul inițial, în săptămâna 4 și în săptămâna 13. Urmărirea a durat 13 săptămâni.

Rezultate:

La urmărirea finală, scorul total SRS-2 al grupului tratat a scăzut mai mult decât în grupul placebo, cu o diferență a mediilor celor mai mici pătrate de −6,03 (IÎ 95% −11,93 până la −0,14; p = 0,045). Efectul a fost cel mai mare în domeniul Cogniție socială, de −9,95 (IÎ 95% −15,90 până la −4,00; p = 0,002).

Pentru scorul total sunt valabile două rezerve. Intervalul său de încredere aproape atinge zero, iar calculul puterii statistice a fost făcut cu un prag de semnificație unilateral. Dintre cele două rezultate, cel pentru Cogniție socială este statistic mai solid.

Siguranță: Evenimentele adverse au fost mai frecvente în grupul placebo decât în grupul tratat.

• Grupul tratat: 5 copii afectați, 7 evenimente în total (10,3%). Patru au avut o agitație trecătoare după perfuzie și unul o febră ușoară trecătoare.
• Grupul placebo: 6 copii afectați, 9 evenimente în total (13,2%). Au fost două cazuri de agitație trecătoare, trei de febră ușoară trecătoare și o infiltrație ușoară la locul perfuziei.

Niciun copil nu s-a retras și nu a avut loc nicio deconspirare a alocării. Evenimentele au fost în mare parte de gradul 1 CTCAE, ușoare și reversibile.

Concluzii:

Perfuziile intravenoase repetate cu UCB-MNC alogene au arătat o bună siguranță pe termen scurt și o eficacitate preliminară asupra unor aspecte specifice ale simptomelor (scorul total SRS-2 și scorul de Cogniție socială) la copiii cu autism și dereglare imunitară. Autorii păstrează această formulare în toată lucrarea, iar ea trebuie păstrată și când studiul este citat.

Autorii enumeră următoarele limitări. Eșantionul a fost mic și exploratoriu și poate rata efecte mici până la moderate. Rezultatele se bazează în continuare pe scale de evaluare subiective, în ciuda orbirii. Urmărirea a fost scurtă și nu oferă informații despre durabilitatea efectului. Studiul a avut un singur centru și o singură schemă de dozare. Nu a fost posibilă stratificarea după dizabilitatea intelectuală, deoarece cei mai mulți participanți aveau la început un scor sub 80 pe scala Wechsler, un singur copil având 105.

Informații de fond:

Calea de administrare: Autorii au ales perfuzia intravenoasă și explică pe larg de ce o preferă abordării intratecale. Ei acceptă că injecția intratecală ocolește bariera hematoencefalică și obține concentrații locale mari în sistemul nervos central. În schimb, este invazivă, este puțin acceptată de părinți în practica pediatrică, cere o pricepere tehnică considerabilă, durează mai mult și implică riscuri de infecție a canalului spinal și de iritație meningeală. La o populație de copii mici, cu toleranță scăzută la proceduri invazive, ei consideră aceste riscuri mai pronunțate. Notează și că niciun studiu nu a comparat direct administrarea intravenoasă cu cea intratecală în autism, deci preferința lor este argumentată, dar nu a fost testată.

Administrarea intravenoasă are și ea dezavantaje. Celulele se diluează în circulație, ajung greu în țesutul-țintă și traversează slab bariera hematoencefalică, acesta fiind argumentul obișnuit în favoarea administrării intratecale.

Niveluri crescute de IL-6, IL-17, TNF-α și IL-1β au fost raportate în mod repetat în autism, iar o analiză a 75 de studii caz-control a găsit niveluri semnificativ crescute pentru mai multe citokine. Aceasta explică criteriul de includere. Studiul este primul care folosește acest profil pentru a alege cine primește tratamentul, în timp ce lucrările anterioare doar au presupus mecanismul ulterior. Niciun studiu randomizat controlat anterior nu folosise UCB-MNC alogene ca unică intervenție.

Autorii numără șapte studii clinice anterioare cu celule mononucleare în autism (două cu sânge din cordon, cinci cu măduvă osoasă), plus patru prezentări de caz. Toate au fost deschise. Mai multe au raportat îmbunătățiri. Autorii susțin că designul deschis și așteptările îngrijitorilor fac aceste îmbunătățiri greu de luat drept sigure, iar studiul lor a fost conceput pentru a corecta această slăbiciune.