Un studiu clinic randomizat de fază II cu perfuzie intravenoasă de sânge din cordon ombilical la copii cu tulburare din spectrul autist: rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Acesta este cel mai mare studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu sânge din cordon ombilical în autism, desfășurat la Duke University. Criteriul principal a fost negativ. Rezultatele citate de obicei din el provin din analize exploratorii la copiii fără dizabilitate intelectuală, în care eroarea de tip I nu a fost controlată. Produsul a fost format din celule mononucleare din sânge de cordon, nu din celule stem mezenchimale din țesutul cordonului ombilical.

Scop:

Evaluarea siguranței unei singure perfuzii intravenoase cu sânge din cordon ombilical, autolog sau alogen, și a efectului ei asupra abilităților sociale și de comunicare la copiii cu tulburare din spectrul autist, comparativ cu placebo.

Metode:

Studiul a fost randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, într-un singur centru (NCT02847182). Din 531 de copii evaluați la selecție, 180 au fost randomizați.

Copiii aveau între 2 și 7 ani (media 5,47), cu autism conform DSM-5, confirmat prin ADOS-2 și ADI-R, teste negative pentru sindromul X fragil și la microarray, o unitate de sânge din cordon eligibilă și medicație stabilă. Criteriile de excludere au cuprins comorbiditatea psihiatrică, sindroame genetice cunoscute sau variații patogene ale numărului de copii, infecții ale sistemului nervos central sau HIV, tulburări metabolice, mitocondriale sau convulsive, imunodeficiența, citopeniile autoimune, cancerul tratat cu chimioterapie, deficitele senzoriale majore, terapia celulară anterioară și tratamentul anterior cu IVIG, antiinflamatoare sau imunosupresoare.

Copiii cu o unitate autologă păstrată în bancă au primit propriile celule (n = 56). Ceilalți au primit o unitate alogenă de la un donator neînrudit, compatibilă la cel puțin 4 din 6 loci HLA (n = 63). Randomizarea a fost 2:1 față de placebo (n = 61), stratificată după vârstă, IQ nonverbal (NVIQ) și tipul de sânge din cordon. Copiii din grupul placebo au primit sânge din cordon după criteriul principal de la 6 luni. Doza țintă a fost de cel puțin 2,5 × 10⁷ celule nucleate totale pe kg; mediana reală a fost 26,88 × 10⁶/kg pentru unitățile autologe și 38,45 × 10⁶/kg pentru cele alogene. Placebo, TC199 cu 1% DMSO, arăta și mirosea ca o unitate decongelată.

Criteriul principal a fost modificarea scorului standard de Socializare pe Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) la 6 luni. Criteriile secundare principale au fost Comunicarea pe VABS-3, scorul compozit de autism PDDBI, CGI-S și CGI-I evaluate de clinician și vocabularul EOWPVT-4; urmărirea privirii (eye-tracking) și EEG au fost exploratorii. Siguranța a fost urmărită 12 luni. Doar 101 copii, nu 144 cât fuseseră planificați, au atins pragul mai mare de IQ, ceea ce, spun autorii, a slăbit analiza principală.

Rezultate:

Populația în intenție de tratament modificată a cuprins 176 de copii (119 cu sânge din cordon, 57 cu placebo); toți cei 180 au fost analizați pentru siguranță.

Modificarea medie la 6 luni a Socializării pe VABS-3 a fost 3,13 (DS 8,76) cu sânge din cordon și 1,98 (DS 8,41) cu placebo, o diferență de 1,02 puncte (IÎ 95% de la −1,67 la 3,71; P = 0,458). Nu a existat diferență după tipul de sânge din cordon (P = 0,872) și niciun criteriu secundar principal nu a diferit; toate valorile P ajustate prin FDR au fost 0,924 sau mai mari. Efectele de așteptare au fost mari în ambele brațe. Îmbunătățirea pe CGI-I a fost 50,1% cu placebo și 54,7% cu sânge din cordon.

În subgrupul post hoc cu NVIQ de 70 sau mai mult, scorurile de Comunicare pe VABS-3 la 6 luni au fost cu 5,45 puncte mai mari cu sânge din cordon (IÎ 95% de la −0,08 la 10,23). Îmbunătățirea pe CGI-I în acest subgrup a fost 76,9% cu sânge din cordon față de 57,1% cu placebo, raport de șanse 2,36 (IÎ 95% de la 0,80 la 6,96). După sursa celulelor, îmbunătățirea generală pe CGI-I a fost 75,9% cu celule alogene, 57,1% cu celule autologe și 57,1% cu placebo. Unitățile alogene au furnizat o doză mai mare, așa că sursa și doza nu pot fi separate.

La urmărirea privirii, cei care au primit sânge din cordon au avut șanse mai mari să se uite la jucării decât la actriță (OR 1,43; IÎ 95% de la 1,15 la 1,78). Atenția susținută la jucăriile în mișcare a crescut mai mult cu sânge din cordon, mai ales la copiii fără dizabilitate intelectuală (0,59 secunde; IÎ 95% de la −0,14 la 1,32), iar la EEG acest subgrup a arătat o putere relativă alfa (P = 0,02) și beta1 (P = 0,02) crescută.

Au existat 6 evenimente adverse grave, niciunul legat de produs: gastroenterită virală, deshidratare și agresivitate în grupul placebo, o comoție cerebrală în brațul autolog, PANDAS și deshidratare în brațul alogen. Nu au existat decese, boală grefă contra gazdă, aloimunizare sau infecții legate de produs. În 6 luni s-au înregistrat 535 de evenimente fără gravitate (485 ușoare, 45 moderate, 5 severe), cu frecvențe asemănătoare în ambele brațe (81,5% cu sânge din cordon, 83,6% cu placebo). Reacții la perfuzie au apărut la 4 copii din grupul placebo (6,6%, toate ușoare) și la 12 copii care au primit sânge din cordon (10%: 5 ușoare, 3 moderate, 4 severe). Au fost mai frecvente cu unitățile alogene (9 din 63, 14,3%) decât cu cele autologe (3 din 56, 5,4%), iar toate cele patru reacții severe, cu bronhospasm și/sau înroșire și umflare a feței, au fost la copii care au primit celule alogene. Un copil a dezvoltat anticorpi HLA specifici donatorului. Agravarea comportamentelor legate de autism a fost înregistrată la 47,5% dintre copiii din grupul placebo și la 46,2% dintre cei care au primit sânge din cordon.

Concluzii:

Autorii scriu că „o singură perfuzie de sânge din cordon nu a fost asociată cu abilități de socializare mai bune sau cu reducerea simptomelor de autism”, că „este nevoie de mai multă cercetare pentru a stabili dacă perfuzia cu sânge din cordon este un tratament eficient pentru unii copii cu TSA” și că rezultatele „nu susțin în prezent folosirea sângelui din cordon ca tratament pentru autism în afara unui studiu clinic formal sau cu acces extins, sub IND”.

Limitările lor sunt un răspuns la placebo mult mai mare decât se aștepta, prea puțini copii fără dizabilitate intelectuală, o proporție inegală a dizabilității intelectuale între cei care au primit celule autologe (35,7%) și cei cu celule alogene (53,4%), suprapusă cu doza alogenă mai mare, lipsa controlului pentru testări multiple în analizele exploratorii și variabilitatea mare între copii.

Informații de fond:

Ipoteza a fost că monocitele CD14+ din sângele de cordon reduc inflamația cerebrală prin semnalizare paracrină. Studiul deschis de fază I al aceluiași grup, la 25 de copii (NCT02176317), raportase o comunicare socială mai bună la 6 luni, mai pronunțată la copiii cu IQ mai mare. Marcus Foundation a finanțat studiul; mai mulți autori dețin brevete înrudite aflate în curs de acordare.