O metaanaliză actualizată a sângelui din cordonul ombilical în tratamentul paraliziei cerebrale: diferențierea perfuziilor cu sânge din cordon de terapia cu celule stromale mezenchimale, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Această revizuire provine de la Ottawa Hospital Research Institute și Universitatea din Ottawa, Canada. Actualizează revizuirea sistematică anterioară a echipei despre studiile controlate care folosesc sânge din cordonul ombilical pentru indicații noi și pune întrebarea dacă două produse diferite din cordon dau rezultate diferite în paralizia cerebrală. Unul este sângele din cordon nemanipulat, administrat sub formă de celule mononucleare (MNC). Celălalt sunt celulele stromale mezenchimale (MSC), crescute în cultură înainte de perfuzie.

Au fost identificate zece studii controlate, iar șapte dintre ele au fost cumulate pentru funcția motorie grosieră la 12 luni. Rezultatul general a favorizat tratamentul. Separate după produs, studiile cu MSC au arătat o ameliorare semnificativă, iar cele cu MNC din sânge de cordon nu. Testul autorilor pentru diferența dintre cele două subgrupuri nu a fost semnificativ, iar grupul de „MSC din sânge de cordon” conține în mare parte MSC crescute din țesutul cordonului. Ambele aspecte contează la citirea rezultatului principal și sunt descrise mai jos.

Scop:

Actualizarea metaanalizei studiilor controlate cu celule derivate din sângele cordonului ombilical în paralizia cerebrală și compararea perfuziilor cu celule mononucleare din sânge de cordon nemanipulat cu terapia cu MSC derivate din sânge de cordon.

Metode:

Căutarea a fost aliniată cu revizuirea anterioară a grupului, înregistrată în PROSPERO (CRD42016040157). Un specialist în informare a căutat în Cochrane, Embase și Medline pe 5 noiembrie 2024, iar căutarea a fost evaluată de colegi după ghidul PRESS. Căutarea actualizată s-a limitat la revizuiri sistematice și metaanalize. Autorii o descriu ca o revizuire umbrelă, folosită pentru a găsi studiile controlate publicate după revizuirea lor din 2018, care identificase patru studii. Studiile nu au fost căutate direct.

Riscul de eroare sistematică a fost evaluat în paralel de doi evaluatori cu instrumentul Cochrane RoB 2. Analiza principală a fost modificarea scorului Gross Motor Function Measure (GMFM) de la început până la 12 luni, cumulată ca diferență medie standardizată cu un model cu efecte aleatorii și împărțită în subgrupurile MNC și MSC. Scorurile GMFM de la început ale grupurilor tratate și de control au fost comparate cu teste t bilaterale.

Rezultate:

Cele zece studii au fost publicate între 2013 și 2022 și au provenit din Coreea de Sud (trei), China (două), Statele Unite (trei) și Iran (două). Dimensiunea studiilor a variat între 20 și 96 de participanți (în medie 62), cu 621 de pacienți în total, iar vârstele au fost între 6 luni și 20 de ani. Opt studii au folosit celule alogene și două celule autologe. Urmărirea a durat între șase luni și doi ani.

Studii cu MNC, după clasificarea autorilor:

• Min 2013, Coreea de Sud: sânge din cordon alogen cu sau fără eritropoietină (500 UI/kg), intravenos o singură dată, în medie 8,33 × 10⁷ celule, 96 de copii, 6 luni
• Kang 2015, Coreea de Sud: sânge din cordon alogen, intravenos și intraarterial, mediană 5,46 × 10⁷ celule/kg, 34 de participanți, 6 luni
• Sun 2017, SUA: sânge din cordon autolog, intravenos o singură dată, 1 până la 5 × 10⁷ celule/kg, 63 de copii, design încrucișat
• Min 2020, Coreea de Sud: studiu factorial 2 × 2 cu sânge din cordon alogen și eritropoietină, intravenos o singură dată, în medie 4,8 × 10⁷ celule, 88 de copii, 12 luni
• Cox 2022, SUA: celule autologe, intravenos o singură dată, 2 până la 10 × 10⁶ celule/kg, 20 de copii, design încrucișat
• Zarrabi 2022, Iran: celule mononucleare alogene din sânge de cordon, intratecal o singură dată, 5 × 10⁶ celule/kg, 63 de participanți, controlat cu procedură simulată, 12 luni

Studii cu MSC:

• Huang 2018, China: MSC alogene din sânge de cordon, 5 × 10⁷ celule la fiecare 7 zile × 4, repetat după o pauză de 3 luni, 54 de copii
• Gu 2020, China: MSC alogene derivate din cordonul ombilical, intravenos în zilele 0, 7, 14 și 21, 4,5 până la 5,5 × 10⁷ celule, 40 de copii
• Amanat 2021, Iran: MSC din țesutul cordonului ombilical, intratecal o singură dată, 2 × 10⁷ celule, 72 de participanți, controlat cu procedură simulată
• Sun 2022, SUA: studiu deschis care a randomizat copiii la o doză intravenoasă de sânge din cordon alogen (10 × 10⁷ celule) sau la trei doze intravenoase de MSC derivate din țesutul cordonului (2 × 10⁶ celule) la 0, 3 și 6 luni, 91 de copii

Din cei 621 de pacienți, 440 (71%) au fost în studii care au administrat MNC din sânge de cordon.

Riscul de eroare sistematică: Cinci studii au fost evaluate cu risc scăzut în ansamblu, iar cinci au avut unele semne de întrebare. Cele mai multe semne de întrebare au fost în domeniul 5 (selecția rezultatului raportat), care le-a afectat pe toate cele cinci. Niciun studiu nu a fost evaluat cu risc ridicat.

Rezultate raportate: Toate studiile au raportat modificarea GMFM, dar doar șase au raportat o urmărire de 12 luni sau mai mult. Cinci au folosit Pediatric Evaluation of Disability Inventory, iar nouă din zece au folosit cel puțin o metodă imagistică. Trei dintre cele șapte studii care au raportat imagistică prin tensor de difuzie au găsit o creștere a anizotropiei fracționale la copiii tratați. Rezultatele imagistice și cele în afara GMFM au fost prea variate pentru a fi cumulate.

GMFM la 12 luni: Au fost cumulate nouă grupuri din șapte studii, cu 239 de pacienți în grupurile de intervenție și 197 în brațele de control. Min 2013 și Kang 2015 au fost excluse pentru că i-au urmărit pe pacienți doar până la șase luni, iar încă un studiu a fost exclus din cauza lipsei datelor brute pentru grupul de control. Brațul din Min 2020 care a primit doar eritropoietină a fost și el lăsat deoparte. Scorurile GMFM de la început nu au diferit semnificativ între grupurile tratate și cele de control în studiile incluse.

• Toate studiile: diferență medie standardizată 0,5828 (IÎ 95% 0,19 până la 0,98), p = 0,004
• Subgrupul MNC din sânge de cordon: 0,3225 (IÎ 95% -0,19 până la 0,84), p = 0,22
• Subgrupul MSC: 0,9192 (IÎ 95% 0,33 până la 1,50), p = 0,002

Testul care a comparat cele două subgrupuri a dat p = 0,13, ceea ce nu este semnificativ. Textul nu oferă o statistică de heterogenitate pentru analiza cumulată. Privind studiile individuale, autorii raportează că 1 dintre studiile cu MNC și 3 dintre cele 4 studii cu MSC au găsit singure un beneficiu semnificativ.

Doza și vârsta: Nu s-a găsit o relație semnificativă statistic între doza de celule și rezultat, iar autorii spun că numărul mic de studii a îngreunat această analiză. Calea de administrare nu a putut fi analizată. Dintre cele două studii care au raportat rezultate după vârstă, unul a găsit rezultate mai bune la copiii sub 3 ani.

Siguranță: Revizuirea nu a colectat și nu a analizat evenimentele adverse.

Concluzii:

Autorii concluzionează că celulele derivate din UCB, și în special UCB-MSC, pot aduce beneficii copiilor cu paralizie cerebrală, pe baza modificării GMFM la 12 luni, și că beneficiul MNC din sânge de cordon este mai puțin clar. Ei cer studii randomizate mai mari, cu designuri consecvente, instrumente de evaluare standard dincolo de funcția motorie și o urmărire mult peste 12 luni. Sugerează că MSC din sânge de cordon și din alte țesuturi merită prioritate.

Autorii enumeră aceste limitări: studii ratate de căutare sau nepublicate în engleză, faptul că Huang 2018 este o valoare extremă semnificativă care ar fi putut distorsiona rezultatul pentru MSC, variația vârstei pacienților, faptul că cele mai multe studii s-au desfășurat în afara Americii de Nord, sub reglementări diferite, și lipsa unei distincții între celulele derivate din sânge de cordon și cele derivate din țesutul cordonului.

Din textul complet reies și alte limitări:

• Comparația dintre subgrupuri nu a fost semnificativă (p = 0,13), așa că datele nu arată că MSC au dat rezultate mai bune decât MNC din sânge de cordon. Textul interpretează totuși acest rezultat ca o sugestie că cele două ar putea avea efecte diferite.
• În ciuda etichetei „UCB-MSC”, Gu 2020 a folosit MSC derivate din cordonul ombilical, iar Amanat 2021 și Sun 2022 au folosit MSC din țesutul cordonului. Doar Huang 2018 a folosit MSC din sânge de cordon, iar acesta este studiul pe care autorii îl numesc valoare extremă.
• Analiza cumulată se bazează pe șapte studii. Sun 2022 nu a avut un grup de control netratat, iar cele două brațe tratate ale sale au fost comparate cu același grup de comparație (25 de copii în Tabelul 3).
• Căutarea studiilor noi doar în revizuiri ar fi putut rata studii controlate pe care nicio revizuire nu le inclusese încă.
• Lucrarea este pe alocuri inconsecventă. Spune că șase studii au raportat urmărire la 12 luni, iar mai târziu spune opt. Referința dată pentru studiul exclus din cauza lipsei datelor de control trimite la o revizuire fără legătură despre MSC. Revizuirea anterioară este datată într-un loc 2018 și în altul 2019.
• Studiile diferă mult ca doză, cale, număr de perfuzii, interval de vârstă și folosire a reabilitării, iar siguranța nu a fost evaluată.

Dr. Allan declară că este consultant plătit al Stem Cells, Canadian Blood Services. Nu sunt declarate alte conflicte.

Informații de fond:

MNC din sânge de cordon se administrează fără expandare în laborator. MSC sunt expandate în cultură pentru a obține destule celule, cu o puritate suficientă, iar consensul despre cum ar trebui caracterizate astfel de produse este încă în curs de formare. Autorii citează cercetări care arată că MSC din sânge de cordon proliferează mai repede in vitro și sunt mai puțin imunogene decât MSC din măduva osoasă sau din țesutul adipos, deoarece exprimă puțin HLA-DR atunci când sunt activate. Se consideră că ambele produse acționează în principal prin citokine și factori de creștere care susțin repararea și reduc inflamația în creierul lezat.

Autorii își compară rezultatele cu metaanaliza din 2025 pe date individuale ale participanților despre perfuziile cu MNC din sânge de cordon, care a raportat un câștig mediu de 1,42 puncte GMFM-66 la 12 luni, de la un punct de pornire de 41,9, împreună cu o relație doză-răspuns. O compară și cu o revizuire exploratorie din 2025 despre terapia cu MSC, care a găsit un efect semnificativ în cinci studii controlate. Ei le consideră pe amândouă compatibile cu propria analiză. Ambele sunt rezumate în altă parte pe acest site.