Utilizarea celulelor stem mezenchimale derivate din cordonul ombilical la pacienți cu distrofii musculare: rezultate din utilizarea compasională în condiții reale

Puncte principale și rezultate:

Acest raport polonez descrie 22 de pacienți cu mai multe tipuri de distrofie musculară care au primit doze repetate de celule stem mezenchimale din cordon ombilical (jeleu Wharton) de la donator, în cadrul unei utilizări compasionale, în majoritatea cazurilor o perfuzie intravenoasă urmată de injecții intratecale la fiecare două luni. Tipul de celule, calea mixtă și dozarea repetată seamănă cu modul în care sunt administrate celulele în multe clinici, inclusiv în a noastră.

Dovezile sunt slabe prin construcție. Nu a existat grup de control, nici orbire, nici înregistrare a studiului, iar criteriile de evaluare au fost în mare parte testele proprii ale investigatorilor, cu dinamometru și de mers. Forța musculară medie a crescut la mai multe articulații, dar răspunsul a variat mult, iar șase din 22 (27,3%) au arătat o modificare suficient de mare pentru a schimba mersul sau o scală funcțională. Doi dintre cei patru autori sunt angajați ai companiei care a produs celulele, iar aceeași companie a finanțat lucrarea.

Scop:

Descrierea siguranței și a rezultatelor clinice ale celulelor stem mezenchimale derivate din jeleul Wharton (WJ-MSC), administrate ca medicament pentru terapie avansată pacienților cu distrofie musculară în afara unui studiu formal, conform regulilor poloneze de „experiment medical” pentru utilizarea compasională.

Metode:

A fost un experiment medical open-label, cu un singur braț, la Klara Medical Center din Częstochowa, Polonia, între octombrie 2016 și februarie 2018, aprobat de comitetul local de bioetică, dar neînregistrat ca studiu clinic. Criteriile de includere au fost vârsta de 3 până la 85 de ani și un diagnostic de distrofie de orice tip. Criteriile de excludere au fost sarcina sau alăptarea, boala infecțioasă, tulburarea psihiatrică severă, cancerul, intoleranța la penicilină și boala cardiovasculară instabilă.

Douăzeci și doi de pacienți au fost tratați, 11 bărbați și 11 femei, vârsta mediană 33 de ani (interval de la 4 la 63). Textul raportează 10 cu distrofie musculară a centurilor, șase cu distrofie facioscapulohumerală (FSHD), unul cu distrofie miotonică, unul cu distrofie Becker și patru cu tip nespecificat. Tabelul per pacient (Tabelul 2) enumeră o altă distribuție: opt cu distrofie a centurilor, șase FSHD, doi cu distrofie miotonică, doi Becker, unul Duchenne (o femeie de 29 de ani) și trei nespecificați. Lucrarea nu explică diferența. Un singur pacient a fost copil, un băiat de 4 ani cu distrofie miotonică.

Celulele au fost produse conform Bunelor Practici de Fabricație de Polski Bank Komórek Macierzystych (FamiCord Group), Varșovia, din explante de cordon multiplicate până la cel mult pasajul 5, cu viabilitate peste 90%, markeri de suprafață MSC standard (CD73, CD90, CD105 pozitive; CD34, CD45, CD14, CD19, HLA-DR negative), teste de sterilitate și de infecții și crioconservare în dimetilsulfoxid 10% cu albumină umană 5%.

Patru doze standard de 10, 20, 30 sau 40 de milioane de celule per injecție au fost alese în funcție de greutatea corporală, ceea ce înseamnă aproximativ 1 milion de celule per kg per injecție. Injecțiile au fost administrate la fiecare două luni, de la una la cinci per curs, cu până la două cursuri permise. Prima injecție a fost întotdeauna intravenoasă, din motive de siguranță; cele ulterioare au fost intravenoase sau intratecale. Textul spune că doi pacienți au primit doar injecții intravenoase, patru doar injecții intratecale după prima doză și 16 o injecție intravenoasă urmată de injecții intratecale. Tabelul 2 arată 5 până la 10 injecții per pacient (un pacient cu FSHD a primit una intravenoasă și nouă intratecale). Nu s-a administrat imunosupresie.

Evaluările au fost făcute în ziua dinaintea fiecărei injecții: un test de forță cu dinamometru cu 26 de elemente (forța de prindere a mâinii plus flexie, extensie, adducție și abducție la umăr, cot, șold și genunchi, cea mai bună din trei încercări, în Newtoni), un mers filmat de 2 metri pentru înclinarea laterală, un mers de 6 metri pentru lungimea pasului și viteză, scalele Brooke și Vignos și părerea investigatorului și a pacientului despre schimbare. O tendință calitativă a fost notată la 6 luni. Modificarea a fost testată cu testul Friedman și cu comparația post hoc Dunn.

Rezultate:

Forța musculară (Tabelul 3, n = 22): Comparând valoarea de început cu sfârșitul cursului, forța mediană a crescut semnificativ la 14 din cele 26 de măsurători. Cele mai mari câștiguri au fost extensia cotului drept (de la 16,0 la 25,5 N, p sub 0,0001), adducția umărului drept (de la 7,0 la 10,0 N, p sub 0,0001), adducția șoldului drept (de la 7,5 la 10,0 N, p sub 0,0001), abducția umărului stâng (de la 26,5 la 39,5 N, p = 0,003), flexia umărului stâng (de la 14,0 la 20,5 N, p = 0,001) și flexia șoldului drept (de la 18,0 la 25,5 N, p = 0,002). Câștiguri semnificative mai mici au fost observate la forța de prindere a mâinii drepte (de la 175,5 la 179,5 N, p = 0,049), extensia și adducția șoldului stâng, extensia șoldului drept, extensia genunchiului drept, extensia umărului stâng și abducția și flexia umărului drept.

Se aplică mai multe rezerve. Douăsprezece măsurători nu s-au modificat semnificativ, inclusiv forța de prindere a mâinii stângi, flexia genunchiului de ambele părți și extensia genunchiului stâng. Pentru unele elemente semnificative, testul global pe toate cele cinci vizite nu a fost semnificativ (forța de prindere a mâinii drepte, extensia genunchiului drept, abducția umărului drept), iar modificarea procentuală față de valoarea de început a fost semnificativă doar pentru două măsurători (adducția umărului drept și extensia cotului drept). Flexia cotului drept a scăzut de la o mediană de 29,0 la 24,0 N (p = 0,038), o modificare în sens greșit, pe care textul nu o comentează.

Răspunsul individual (Tabelul 2): Forța măsurată s-a îmbunătățit la 12 din 22 de pacienți (54,5%). Investigatorul a considerat 11 (50,0%) îmbunătățiți, iar 14 pacienți (63,6%) s-au simțit îmbunătățiți; prin interviu, mersul s-a îmbunătățit la 13 (59,1%) și îngrijirea de sine la 10 (45,5%). La analiza filmată a mersului, doar 3 pacienți (13,6%) s-au îmbunătățit la înclinarea laterală, lungimea pasului și viteza de mers. Scala Brooke s-a îmbunătățit cu un grad la 3 pacienți (13,6%); scala Vignos s-a îmbunătățit la 1 pacient (4,5%, de la 7 la 5) și s-a agravat cu un grad la 3. La 6 luni, tendința calitativă a fost ascendentă la 7 pacienți (31,8%), neschimbată la 13 și descendentă la 2. Autorii afirmă că 6 din 22 (27,3%) au avut un beneficiu suficient de mare pentru a schimba mersul sau o scală funcțională și că rezultatul nu a fost asociat cu tipul de distrofie, sexul sau calea de administrare. Cel mai bun caz a încetat să mai folosească o cârjă, a încheiat recuperarea și s-a întors la serviciu cu normă întreagă. Discuția menționează un pacient cu deteriorare parțială la membrele inferioare.

Siguranța: Autorii scriu că administrările au fost bine tolerate și că „doar un pacient a avut durere de cap și durere lombară trecătoare după ultima administrare” (un bărbat de 38 de ani cu distrofie a centurilor, cu o injecție intravenoasă și patru intratecale). Tabelul 2 înregistrează ca eveniment advers și creșterea în greutate la un al doilea pacient (o femeie de 31 de ani cu distrofie a centurilor); celelalte 20 de rânduri spun „Nu”. Nu au fost raportate evenimente adverse grave, infecții sau reacții imune. Lucrarea nu descrie o monitorizare sistematică de laborator a siguranței.

Creatinkinaza, spirometria, testul de mers de 6 minute, testele cronometrate și North Star Ambulatory Assessment nu au fost măsurate.

Concluzii:

Autorii numesc WJ-MSC o opțiune experimentală rezonabilă în Polonia, în regim de excepție spitalicească, și descriu rezultatele ca „prudent încurajatoare”, afirmând totodată că este mult prea devreme pentru a defini locul MSC în distrofie și că durata oricărui efect este necunoscută. Ei sugerează că un mecanism paracrin ar putea necesita tratament repetat ciclic.

Limitările pe care le enumeră sunt: un design deschis, necontrolat; lipsa măsurării a ceea ce au secretat celulele injectate; lipsa biomarkerilor din sânge sau a testelor clinice standard (mers de 6 minute, timp de ridicare, North Star); și o urmărire scurtă, calitativă. La acestea se adaugă tipurile de boală amestecate, includerea unui singur pacient cu Duchenne și a unui singur copil, criteriile de eligibilitate foarte largi și faptul că „intravenos și/sau intratecal” din rezumat simplifică o schemă care a variat de la un pacient la altul.

Informații de fond:

Autorii susțin că celulele nu pot corecta mutația, dar pot atenua consecințele ei, în principal inflamația (ei citează o creștere de opt ori a TNF-alfa și o creștere de două ori a IL-6 la băieții cu Duchenne). Calea intratecală a fost justificată prin prezența distrofinei în celulele Schwann și printr-o serie anterioară necontrolată din India. Doza și minimul de trei injecții provin din experiența producătorului în alte afecțiuni neurologice, nu din date despre distrofie. Producătorul a finanțat sprijinul editorial și angajează doi dintre cei patru autori; ceilalți doi dețin funcții de conducere la clinica unde s-a făcut tratamentul.