Impactul celulelor stem mezenchimale din cordonul ombilical asupra funcției motorii la copiii cu paralizie cerebrală: rezultatele unui studiu de utilizare compasională în practica reală, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Acest studiu retrospectiv din Polonia analizează dosarele a 152 de copii cu paralizie cerebrală care au primit celule stem mezenchimale din gelatina Wharton (din cordonul ombilical) în afara unui studiu clinic, în baza excepției spitalicești poloneze pentru tratamente experimentale. Funcția motorie a fost comparată înainte de prima injecție și la două luni după a patra.

Scorurile motorii grosiere au crescut cu o mediană de 1,9 puncte, iar grupurile mai mici de copii care puteau merge s-au ameliorat la distanța parcursă și la un test de mobilitate cronometrat. Copiii mai mici au câștigat mai mult pe GMFM. Nu a existat un grup de control, așa că studiul nu poate separa efectul celulelor de dezvoltare, de fizioterapie sau de trecerea timpului.

Doi dintre cei trei autori sunt angajați ai Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, parte a FamiCord Group), banca de sânge și țesut din cordon din Varșovia. Redactarea medicală a lucrării a fost plătită de aceeași companie, iar familiile au plătit singure tratamentul, în parte prin strângeri de fonduri.

Scop:

Analiza efectului MSC din cordonul ombilical (hUC-MSC) asupra funcției motorii la copiii cu paralizie cerebrală, folosind GMFM, 6-Minute Walk Test (6-MWT), testul Timed Up and Go, testul de forță musculară Lovett și scala Clinical Global Impression (CGI).

Metode:

Copiii au fost tratați între mai 2018 și august 2021 în cadrul unui experiment medical terapeutic (excepție spitalicească), aprobat de Comisia de Bioetică a Camerei Regionale a Medicilor și Medicilor Dentiști din Lublin (152/2018/KB/VII și 119/2021/KB/VIII). Datele au fost preluate din dosarele medicale după tratament. Înregistrarea pe ClinicalTrials.gov este descrisă ca retrospectivă și în curs.

Celulele au provenit din cordoane ombilicale donate, procesate în 48 de ore de la naștere. Au fost crescute într-un mediu fără ser, în cel mult cinci pasaje, verificate după criteriile de markeri ale International Society for Cellular Therapy, congelate și decongelate înainte de utilizare. Viabilitatea a fost de cel puțin 90%. Autorii afirmă că rata de proliferare și markerii de îmbătrânire celulară nu au fost monitorizați.

Tratamentul a constat în cel mult două cure a câte cinci injecții, administrate la fiecare 2 luni. Injecțiile au fost intravenoase sau intratecale, cu doze de 10, 20, 30 sau 40 × 10⁶ celule în funcție de greutate, pentru a obține 1 × 10⁶ MSC/kg pe injecție. Prima injecție a fost întotdeauna intravenoasă. Injecțiile ulterioare au fost trecute pe calea intratecală sau înapoi în funcție de factori care au inclus preferința părinților, iar lucrarea nu spune câți copii au primit fiecare cale.

Au fost analizate doar vizita 1 (punctul de pornire) și vizita 5 (după patru injecții, evaluată înainte de a cincea). Modificările au fost testate cu testul Wilcoxon, subgrupurile cu testele Mann-Whitney U și Kruskal-Wallis, iar corelațiile cu R Spearman și Tau Kendall.

Rezultate:

Cei 152 de copii au avut o vârstă mediană de 5,0 ani (IQR 3,0 până la 8,0) și au cântărit între 7 și 56 kg. Dintre aceștia, 84 (55,3%) au fost băieți, iar 75 (49,3%) au avut epilepsie. Cei mai mulți au fost grav afectați: 74 (49%) au fost la nivelul GMFCS V și 33 (22%) la nivelul IV, cu 16 la nivelul I, 15 la nivelul II și 14 la nivelul III.

GMFM (toți cei 152 de copii): Modificarea mediană de la vizita 1 la vizita 5 a fost de 1,9 puncte (IQR 0,0 până la 8,0, interval −9,0 până la 34,4, p < 0,000001). Modificarea s-a corelat cu vârsta (R Spearman = −0,38), copiii mai mici câștigând mai mult, și nu a avut legătură cu sexul (p = 0,40) sau cu epilepsia (p = 0,17). După nivelul GMFCS de la început, câștigurile mediane au fost:

• Nivelul I: 2,9 puncte (p = 0,001872)
• Nivelul II: 1,0 punct (p = 0,071190, nesemnificativ)
• Nivelul III: 6,4 puncte (p = 0,018604)
• Nivelul IV: 2,0 puncte (p = 0,000014)
• Nivelul V: 1,7 puncte

Diferența dintre grupurile GMFCS nu a fost semnificativă (p = 0,35). Toate cele cinci domenii GMFM s-au modificat semnificativ, deși modificarea mediană a fost de 0,0 puncte în patru din cele cinci domenii și de 1,0 punct pentru șezut.

6-Minute Walk Test (26 de copii, mai ales GMFCS I și II): Distanța mediană a crescut de la 120 m la 200 m, un câștig median de 75 m (IQR 20,0 până la 115,0, p = 0,000058). Câștigul s-a corelat cu modificarea GMFM (R = 0,47), dar nu cu vârsta.

Timed Up and Go (26 de copii): Timpul median a scăzut de la 12 la 10 secunde, o modificare mediană de −2 secunde (IQR −3 până la −1, p = 0,000027). Copiii mai mari s-au ameliorat mai puțin (R = 0,46).

Forța musculară Lovett (63 de copii): Modificările au fost foarte mici. Doi copii au câștigat un grad la bicepsul brahial și patru la cvadricepsul femural (p = 0,068). Opt au câștigat un grad la fesierul mare (p = 0,01). Modificările de forță nu s-au corelat cu modificările GMFM, Up and Go sau 6-MWT.

CGI (151 de copii): La început, 70 (46,4%) au fost evaluați ca grav bolnavi și 44 (29,1%) ca semnificativ bolnavi. La vizita 5, 8 (5,3%) au fost evaluați ca foarte mult ameliorați, 28 (18,5%) ca mult ameliorați, 60 (39,7%) ca minim ameliorați, 54 (35,8%) ca neschimbați și 1 (0,7%) ca minim agravat. Câștigurile GMFM mai mari au mers împreună cu evaluări CGI mai bune (R = −0,28).

Siguranță: Lucrarea nu raportează evenimente adverse pentru această cohortă.

Concluzii:

Autorii concluzionează că celulele au îmbunătățit performanța funcțională, cu răspunsuri individuale variate. Au beneficiat și copiii cu dizabilitate severă, deși mai puțin decât cei mai puțin afectați la început, iar copiii mai mici au răspuns mai bine, în timp ce copiii mai mari au putut totuși beneficia.

Autorii enumeră aceste limitări: lipsa unui grup de control și a randomizării, familiile care își puteau permite să plătească tratamentul putând introduce o eroare sistematică. Ei menționează și căile mixte, intravenoasă și intratecală, dozele nestandardizate și o analiză care a folosit doar două momente în timp. Adaugă că evaluările CGI sunt subiective și că rezultatele din practica reală sunt de obicei mai slabe decât în studii.

Din textul complet reies și alte limitări:

• Fără un grup de comparație, un câștig GMFM median de 1,9 puncte în aproximativ 8 luni nu poate fi atribuit celulelor. Copiii mici cu paralizie cerebrală câștigă puncte GMFM prin creștere și terapie, ceea ce s-ar potrivi și cu constatarea că cei mai mici s-au ameliorat mai mult.
• Doi autori lucrează pentru compania care a produs celulele, compania a finanțat redactarea medicală, iar medicul curant a fost și persoana care a colectat datele.
• Testele de mers acoperă 26 de copii, aproximativ unul din șase din cohortă, cei mai mulți la nivelurile GMFCS I și II.
• Nu sunt raportate evenimente adverse, evenimente grave sau abandonuri, și au fost analizați doar copiii cu date complete la vizitele 1 și 5.
• A doua cură și a cincea injecție nu intră în analiză, așa că lucrarea nu oferă informații despre o urmărire mai lungă.
• Discuția afirmă că copiii mai mici au avut rezultate mai bune „în toate subgrupurile GMFCS” și descrie o „corelație moderată” între câștigurile motorii grosiere și forța musculară. Niciuna dintre afirmații nu corespunde rezultatelor prezentate, care nu includ o analiză a vârstei pe subgrupuri și nicio corelație între forță și modificarea GMFM.

Informații de fond:

Paralizia cerebrală este cea mai frecventă dizabilitate motorie a copilăriei, iar terapiile standard urmăresc controlul simptomelor. MSC din cordonul ombilical sunt descrise ca ușor de obținut și cu imunogenitate scăzută, iar autorii pun efectele lor mai ales pe seama semnalizării paracrine (eliberarea de factori antiinflamatori, angiogenici și neurotrofici), nu pe seama înlocuirii celulelor cerebrale. Același raționament a fost folosit pentru a justifica trecerea de la administrarea intravenoasă la cea intratecală și invers.

În Polonia, produsele cu MSC se administrează în baza excepției spitalicești pentru medicamentele pentru terapie avansată, ca ultimă opțiune atunci când alte tratamente au eșuat. O lucrare anterioară a doi dintre aceiași autori (Boruczkowski și Zdolińska-Malinowska, 2019) a raportat calitatea vieții și autonomia evaluate de părinți la copiii tratați cu aceleași celule.