Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): celule stem derivate din măduva osoasă în tratamentul atrofiei optice dominante

Puncte principale și rezultate:

Această lucrare raportează șase adulți cu atrofie optică dominantă, o boală ereditară a nervului optic, tratați cu propriile celule din măduva osoasă în Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS), în Statele Unite. Celulele au fost plasate în spatele ochiului, lângă ochi și în interiorul ochiului, iar restul au fost administrate într-o venă.

Cinci din cei șase pacienți (83,3%) au avut o acuitate vizuală mai bună după tratament, de fiecare dată la ambii ochi, cu câștiguri de una până la patru linii pe tabelul de vedere. Al șaselea pacient a fost considerat neschimbat. Studiul nu a avut grup de control, pacienții și examinatorii știau ce tratament s-a administrat, iar lucrarea nu raportează sistematic efectele secundare. Studiul arată că vederea s-a îmbunătățit după tratament într-un grup foarte mic. Nu poate arăta cât din această îmbunătățire a fost cauzat de celule.

Scop:

Raportarea rezultatelor privind acuitatea vizuală la pacienți cu atrofie optică dominantă (numită și neuropatie optică Kjer) tratați conform protocoalelor SCOTS și SCOTS 2.

Metode:

SCOTS și studiul său ulterior, SCOTS 2, sunt înregistrate la National Institutes of Health din SUA (NCT01920867 și NCT03011541) și au fost aprobate de un Institutional Review Board. Sunt open-label și nerandomizate. Nu există grup placebo sau grup cu procedură simulată. Comparația este istoria naturală a bolii, adică așteptarea că vederea în aceste afecțiuni nu se îmbunătățește de la sine.

Pentru a fi incluși, pacienții trebuiau să aibă cel puțin 18 ani, să aibă o boală a nervului optic sau a retinei progresivă sau puțin probabil să se amelioreze, să aibă o vedere corectată maximă de 20/40 sau mai slabă ori un câmp vizual anormal și să fie apți din punct de vedere medical pentru anestezie și chirurgie.

Măduva osoasă a fost recoltată din partea posterioară a osului iliac. Din ea a fost separat un concentrat de măduvă osoasă, într-un dispozitiv aprobat de FDA ca dispozitiv medical de clasa II. Concentratul a avut în medie 1,2 miliarde de celule nucleate, inclusiv celule stem mezenchimale, în aproximativ 14 până la 15 mililitri. Celulele au fost ale pacientului însuși, deci nu s-au folosit medicamente imunosupresoare. Toate procedurile au fost efectuate sub anestezie de un singur investigator, într-un singur centru chirurgical.

Protocolul are trei brațe de tratament:

• Brațul 1: injecție retrobulbară (în spatele ochiului, 3 ml) și injecție sub-Tenon (lângă ochi, 1 ml), urmate de restul concentratului pe cale intravenoasă.
• Brațul 2: la fel, cu o injecție intravitreană adăugată (în gelul din interiorul ochiului, 0,05 ml).
• Brațul 3: pentru ochiul mai slab, îndepărtarea chirurgicală a vitrosului, urmată de injecție sub retină sau chiar în nervul optic (aproximativ 0,1 ml), iar ochiul mai bun primea Brațul 1 sau Brațul 2.

Unsprezece din cei doisprezece ochi din acest raport au primit Brațul 2. Un ochi a primit Brațul 3.

Cei șase pacienți au fost trei bărbați și trei femei cu vârste între 39 și 62 de ani. Lucrarea afirmă că testarea genetică a confirmat diagnosticul la patru dintre ei. Acolo unde lucrarea o precizează, istoricul pierderii vederii sau al diagnosticului data de 3 până la 30 de ani. Examenele oftalmologice erau cerute la 1, 3, 6 și 12 luni, iar urmărirea raportată pentru fiecare pacient variază între 8 și 24 de luni.

Acuitatea vizuală a fost măsurată pe tabele Snellen și ETDRS și convertită în logMAR, o scală pe care numerele mai mici înseamnă o vedere mai bună. Valorile dinainte și de după au fost comparate cu un test t pentru eșantioane perechi, numărând fiecare ochi separat.

Rezultate:

Acuitatea vizuală: Cinci din șase pacienți (83,3%) s-au îmbunătățit și, la fiecare dintre ei, s-au îmbunătățit ambii ochi, adică 10 din 12 ochi. Câștigurile la acei zece ochi au variat de la una la patru linii Snellen. LogMAR mediu la toți cei doisprezece ochi a mers de la 0,84 înainte de tratament la 0,59 după, o modificare de aproximativ 0,25, pe care autorii o exprimă ca o îmbunătățire de 29,5% (33,3% la ochii care s-au îmbunătățit). Modificarea a fost semnificativă statistic (p sub 0,001).

Pacienți individuali:

• Un bărbat de 62 de ani s-a îmbunătățit de la 20/80 și 20/100 la 20/40 la fiecare ochi, la 18 luni.
• O femeie de 39 de ani s-a îmbunătățit de la 20/60 și 20/80 la 20/40 la fiecare ochi, la 4 luni. La 12 luni avea 20/50 și 20/40.
• O femeie de 54 de ani s-a îmbunătățit de la 20/200 și 20/400 la 20/100 și 20/250 la 12 luni. Ochiul ei stâng a fost cel tratat conform Brațului 3, iar autorii notează că a beneficiat ceva mai puțin.
• O femeie de 40 de ani s-a îmbunătățit de la 20/200 la fiecare ochi la 20/100 la fiecare ochi după un an. A raportat o percepție mai bună a culorilor și a adâncimii, iar rezultatele testului câmpului vizual s-au îmbunătățit între vizitele de la 3 și de la 6 luni. La ambii ochi a fost observată o posibilă membrană epiretiniană ușoară (un strat subțire de țesut cicatricial pe retină).
• Un bărbat de 42 de ani nu s-a îmbunătățit. Vederea lui a fost măsurată ușor mai slabă decât în ziua dinaintea tratamentului, dar a coincis cu măsurătorile înregistrate de oftalmologul său timp de mai mulți ani, așa că autorii l-au considerat neschimbat. Celulele injectate în ochii lui dispăruseră în două luni. Autorii spun că de obicei rămân vizibile aproximativ patru luni.
• Un bărbat de 43 de ani s-a îmbunătățit de la 20/200 și 20/400 la 20/80 și 20/150 la aproximativ 4 luni și a fost stabil la 8 luni.

Siguranța: Rezumatul afirmă că nu au existat complicații chirurgicale. Lucrarea nu are o secțiune separată despre efectele secundare. Două observații apar în descrierile de caz și în discuție: posibila membrană epiretiniană ușoară la ambii ochi ai unui pacient și, la pacientul care nu s-a îmbunătățit, o „scădere minimă a vederii la un ochi”, pe care autorii o atribuie resturilor rămase în vitros.

Lucrarea conține unele inconsecvențe. Rezumatul dă îmbunătățirea mediană ca 2,125 linii Snellen (aproximativ 10,6 litere), iar secțiunea de rezultate dă 2,456 linii (aproximativ 12,3 litere). Câteva valori ale acuității vizuale din tabel diferă de cele din descrierile de caz.

Concluzii:

Autorii concluzionează că celulele din măduva osoasă administrate conform protocoalelor SCOTS au dus la îmbunătățiri semnificative statistic ale acuității vizuale la pacienți cu atrofie optică dominantă, menținute până la 24 de luni. Ei sugerează că celulele ar putea ajuta prin transferul de mitocondrii sănătoase către celulele nervoase deteriorate și prin eliberarea de substanțe protectoare, deoarece atrofia optică dominantă este o boală a mitocondriilor. Nu au testat aceasta în studiu.

Autorii nu enumeră limitări. Punctele următoare provin din lucrarea însăși:

• Au fost șase pacienți și niciun grup de control.
• Nici pacienții, nici examinatorii nu au fost în orb, iar acuitatea vizuală depinde de efortul pacientului.
• Pacientul considerat neschimbat arată că măsurătorile acelorași ochi au diferit între două săli de examinare cu aproximativ o jumătate de linie.
• Fiecare ochi a fost numărat ca observație separată în statistică, deși cei doi ochi ai unei persoane nu sunt independenți.
• Urmărirea a diferit de la un pacient la altul, de la 8 la 24 de luni.
• Aceiași doi autori conduc studiul și îi raportează rezultatele. Ei declară că nu au conflicte de interese.

Informații de fond:

Atrofia optică dominantă este cea mai frecvent diagnosticată neuropatie optică ereditară, afectând aproximativ 1 din 50.000 de persoane. În aproximativ 60% dintre familiile afectate este cauzată de o defecțiune a genei OPA1, necesară pentru funcționarea normală a mitocondriilor. De obicei începe în copilăria timpurie, cu pierderea clarității vederii și a vederii culorilor la ambii ochi. Potrivit lucrării, între 13% și 46% dintre pacienți sunt înregistrați ca nevăzători din punct de vedere legal.

Tratamentul din acest studiu diferă de terapia cu celule stem din cordon ombilical în două privințe. Celulele au fost concentratul de măduvă osoasă al pacientului însuși, un amestec de tipuri de celule care nu a fost cultivat sau caracterizat în laborator. Iar 11 din 12 ochi au primit o injecție în ochiul însuși, o cale care a provocat dezlipire de retină în alte studii.