Siguranța și eficacitatea terapiei cu celule stem mezenchimale în atrofia multisistemică: rezumatul revizuirii sistematice

Puncte principale și rezultate:

Atrofia multisistemică (MSA) este o boală neurodegenerativă cu evoluție rapidă, fără un tratament care să o încetinească. Forma ei cerebeloasă, MSA-C, se manifestă în principal prin ataxie. Această revizuire sistematică acoperă studiile clinice de terapie celulară în MSA publicate până în septembrie 2025. A găsit șapte studii cu 123 de participanți, cei mai mulți cu MSA-C.

Procedurile au fost tolerate, iar efectele adverse au fost în mare parte ușoare. Mai multe studii au observat o agravare mai lentă timp de câteva luni după tratament. Autorii nu consideră acest lucru o dovadă de eficacitate, deoarece doar două dintre cele șapte studii au fost randomizate, iar datele au fost prea neomogene pentru a fi combinate într-o metaanaliză.

Scop:

Evaluarea siguranței terapiei cu celule stem mezenchimale (MSC) la adulții cu MSA probabilă sau confirmată și, în al doilea rând, a efectului ei asupra progresiei bolii, măsurat cu Scala unificată de evaluare a MSA (UMSARS: scorul total, Partea I pentru activitățile zilnice, Partea II pentru examenul motor).

Metode:

Revizuirea a fost înregistrată în PROSPERO (CRD420251137238) și a urmat ghidul PRISMA 2020. Bazele PubMed, Scopus, Web of Science și Cochrane CENTRAL au fost căutate până la 16 septembrie 2025, fără dată de început. Doi evaluatori au lucrat independent. Riscul de eroare sistematică a fost evaluat cu Cochrane RoB 2 (studii randomizate) și ROBINS-I (alte studii). Au fost excluși pacienții cu altă boală neurodegenerativă sau cu un scor Mini-Mental State de 24 sau mai mic.

Din 951 de înregistrări, 21 au fost citite integral și șapte au fost incluse:

• Lee 2008, Coreea de Sud. Studiu randomizat deschis, 11 tratați și 18 controale, MSC autologe din măduva osoasă, intraarterial apoi intravenos.
• Lee 2012, Coreea de Sud. Randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, 16 tratați și 17 cu placebo, toți cu MSA-C, MSC autologe din măduva osoasă (o doză intraarterială de 4 × 10⁷ celule, apoi trei doze intravenoase în lunile 1, 2 și 3).
• Tsai 2017, Taiwan. Deschis, MSC alogene din țesut adipos, intravenos, la șase pacienți cu SCA3 și un pacient cu MSA-C (aici contează doar pacientul cu MSA).
• Singer 2019, SUA. Fază I/II cu creșterea treptată a dozei, 24 de pacienți (19 cu MSA-C), MSC autologe din țesut adipos, intratecal, de la o singură doză de 1 × 10⁷ celule până la două doze de 1 × 10⁸, la o lună distanță.
• Chung 2021, Coreea de Sud. Fază I, 9 pacienți cu MSA-C, MSC autologe din măduva osoasă, intraarterial, la trei niveluri de doză.
• Yu 2021 și Gong 2022, China. Studii cu 20 și 7 pacienți, cu celule mononucleare din sânge de cordon ombilical, care nu sunt MSC cultivate, injectate printr-o puncție în spațiul atlanto-occipital lateral, în partea de sus a gâtului.

Vârstele medii au fost între 55 și 58 de ani. Socotind după Tabelul 1 al revizuirii, cei 123 de participanți includ 35 de pacienți de control sau cu placebo, deci aproximativ 88 de persoane cu MSA au primit celule.

Rezultate:

Riscul de eroare sistematică: Lee 2012 a fost evaluat cu „unele îngrijorări”, deoarece procedura intraarterială nu a putut fi complet orbită și lipseau unele date despre criteriile secundare. Lee 2008 a fost evaluat cu risc ridicat. Toate cele cinci studii cu un singur braț au fost evaluate cu risc grav sau critic. Fără grup de control, un efect al tratamentului nu poate fi separat de variația naturală, de regresia spre medie, de alte tratamente sau de răspunsul placebo.

Siguranță:

• În niciun studiu nu a fost atribuită celulelor o toxicitate gravă.
• La administrarea intraarterială, principala îngrijorare au fost micile zone ischemice vizibile la RMN. În Lee 2008, 7 pacienți tratați au avut astfel de leziuni, fără simptome, iar 6 au avut febră. În Lee 2012 au existat 4 leziuni ischemice acute în grupul cu celule și 6 în grupul placebo, ceea ce sugerează că responsabilă a fost procedura cu cateter, nu celulele.
• La administrarea intratecală (Singer) au fost înregistrate 50 de evenimente adverse, dintre care 26 atribuite produsului MSC. RMN-ul a arătat rădăcini nervoase îngroșate sau cu încărcare ușoară la baza coloanei la toți pacienții din nivelurile de doză medie și mare. Aproximativ jumătate dintre ei au avut un disconfort ușor de spate și niciunul nu a avut deficite neurologice.
• Cu celulele mononucleare din sânge de cordon, Yu a raportat 3 dureri de cap ușoare și o febră ușoară, iar Gong o febră și un caz de durere la locul puncției. Toate s-au rezolvat în câteva ore până la câteva zile.
• Singurul eveniment pe care evaluatorii l-au considerat posibil legat de celule a fost o încărcare leptomeningeală (un semn de perturbare a barierei hematoencefalice) la un pacient cu doză mică din studiul lui Chung.

Eficacitate:

• Lee 2012 a fost singurul studiu orb. Scorul total UMSARS a crescut de la 40,1 la 49,6 cu celule și de la 39,5 la 55,8 cu placebo pe parcursul unui an (p = 0,047). Pentru Partea II, valoarea p a fost 0,008. Diferența a devenit vizibilă în jurul zilei 240 și apoi s-a redus.
• Singer 2019 a raportat o progresie de 0,40 ± 0,59 puncte UMSARS pe lună, față de 1,44 ± 1,42 la controalele istorice comparabile (p = 0,004), cu rezultate mai bune la nivelurile de doză mai mari. Pacienții tratați s-au agravat totuși, cu aproximativ 15% în cursul anului, față de 53,5% în comparația istorică.
• În Chung 2021, grupurile cu doză medie și mare s-au agravat mai lent decât grupul cu doză mică, dar nu semnificativ (p = 0,096).
• În Gong 2022, scorul total UMSARS s-a îmbunătățit de la 42,6 la 25,7 în cel mai bun moment, la 3 până la 6 luni după tratament, apoi a revenit treptat la 35,1 la ultima urmărire, după 3 până la 5 ani.
• În Yu 2021, Partea II s-a îmbunătățit de la 30,2 la 24,3 la șase luni.

Două tipare se repetă. Beneficiul a atins un maxim la aproximativ 3 până la 8 luni și apoi s-a estompat. Pacienții tratați mai devreme, cu scoruri inițiale mai mici, au tins să răspundă mai bine.

Concluzii:

Autorii descriu terapia cu MSC ca o „abordare experimentală promițătoare”, care poate încetini temporar deteriorarea, mai ales în stadiile timpurii ale bolii, și apoi afirmă că „dovezile actuale sunt insuficiente pentru a stabili o eficacitate clinică definitivă”. Ei cer studii randomizate mai mari, cu produse celulare standardizate, cel puțin 24 de luni de urmărire, testarea dozelor repetate la aproximativ 6 până la 8 luni, biomarkeri obiectivi precum lanțul ușor al neurofilamentelor și o comparație directă între administrarea intratecală și cea intraarterială.

Revizuirea are câteva neconcordanțe interne. Rezumatul spune că evenimentele adverse au apărut la 65 până la 70% dintre participanți, dar această cifră nu este calculată nicăieri în text. Criteriile de eligibilitate declarate exclud studiile fără comparație, totuși cinci dintre cele șapte studii incluse au un singur braț. O frază atribuie o comparație cu placebo studiului lui Singer, care nu a avut un braț placebo, deși discuția o atribuie corect studiului Lee 2012. Cifrele de selecție nu se potrivesc exact. Revizuirea este cea mai utilă ca o privire de ansamblu asupra studiilor existente.

Informații de fond:

În MSA, alfa-sinucleina pliată greșit se acumulează în oligodendrocite, celulele care izolează fibrele nervoase. Supraviețuirea mediană este de 6 până la 10 ani de la primele simptome. Diagnosticul în timpul vieții este imperfect. Revizuirea citează o cifră de 62% de cazuri diagnosticate clinic confirmate la autopsie, așa că orice studiu mic poate include persoane care nu au MSA.

Evaluatorii subliniază că cele două studii chineze au folosit celule mononucleare din sânge de cordon, o populație mixtă de celule stem sanguine, celule imunitare și progenitori endoteliali. Acestea diferă biologic de MSC expandate în cultură și nu ar trebui presupus că dau aceleași rezultate. Mecanismul propus pentru toate aceste produse este susținerea trofică și modularea imunitară (eliberarea de BDNF, GDNF și VEGF, activare glială mai redusă). Nu se așteaptă înlocuirea neuronilor pierduți.