Terapie repetată intravenoasă cu celule derivate din cardiosfere în distrofia musculară Duchenne în stadiu avansat (HOPE-2): un studiu de fază 2 multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Puncte principale și rezultate:

HOPE-2 a fost primul studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al unei terapii celulare în distrofia musculară Duchenne (DMD). Celulele, CAP-1002 (numit acum deramiocel), sunt celule derivate din cardiosfere, cultivate din inimi de la donatori. Nu sunt celule stem mezenchimale. Băieții care au primit celulele au pierdut mai puțină funcție a brațului într-un an decât băieții care au primit placebo.

Dimensiunea studiului limitează acest rezultat. A fost planificat pentru 84 de participanți și oprit la 20, dintre care doar 8 au primit celulele. Metoda statistică a fost schimbată după ce datele nu s-au potrivit cu modelul planificat. Un băiat a avut o reacție alergică severă. Producătorul a finanțat studiul, iar cinci autori erau angajații săi. Rezultatul a servit ca semnal care a justificat studiul HOPE-3, mai mare, ale cărui rezultate au fost publicate între timp.

Scop:

Evaluarea siguranței și a eficacității a patru perfuzii intravenoase de celule alogene derivate din cardiosfere, la intervale de trei luni, la băieți și tineri cu DMD în stadiu avansat.

Metode:

Participanții au fost bărbați de 10 ani sau mai mari, cu DMD confirmată genetic, recrutați în șapte centre din SUA. Erau fie non-ambulatori, fie ambulatori în stadiu avansat (un mers de 10 metri care dura mai mult de 10 secunde). Aveau nevoie de un scor de intrare Performance of Upper Limb (PUL) de 2 până la 5, adică nu mai puteau ajunge complet deasupra capului, dar puteau încă să ducă o mână la gură, și de cel puțin 12 luni de tratament cu glucocorticoizi, cu o doză stabilă timp de 6 luni. Băieții cu scor 6 au fost excluși pentru că regresează prea lent ca să arate o diferență într-un an, iar cei cu scor 0 sau 1 pentru că mai rămăsese prea puțin mușchi al brațului pentru a măsura un efect.

Douăzeci și șase au fost înrolați între martie 2018 și martie 2020. Șase nu au trecut de screening. Opt au fost randomizați la CAP-1002 și 12 la placebo. Vârsta medie a fost de 14 ani. Optsprezece din cei 20 erau non-ambulatori.

Două inimi de la donatori au dat 12 loturi de celule, verificate prin markeri de suprafață (99,6% CD105-pozitive, 0,4% CD45-pozitive), viabilitate și teste virale și microbiene. Fiecare doză a fost de 150 de milioane de celule în 20 mL de soluție de crioconservare. Placebo a fost aceeași soluție, fără celule.

Perfuziile au fost administrate în lunile 0, 3, 6 și 9, în regim ambulatoriu, iar evaluarea finală a avut loc în luna 12. După ce un băiat a avut o reacție alergică severă, protocolul a fost modificat la 17 ianuarie 2019 pentru a adăuga un pretratament. Acesta a constat într-o doză orală de glucocorticoid mai mare decât de obicei, cu 12 până la 14 ore și din nou cu 2 până la 3 ore înainte de perfuzie, plus un antihistaminic H1 și famotidină intravenoasă cu o oră înainte.

Criteriul principal de evaluare a fost modificarea la 12 luni a părții de nivel mediu (cot) a scalei PUL 1.2. Criteriile secundare au fost aceeași măsură în lunile 3, 6 și 9, precum și îngroșarea regională a peretelui inimii la RMN cardiac. Criteriile exploratorii au fost PUL 2.0, alte măsuri RMN, teste respiratorii, o scală de funcție a brațului raportată de pacient, CK-MB și un panel de citokine.

Două lucruri s-au schimbat în timpul studiului. În primul rând, sponsorul a întrerupt înrolarea din motive de finanțare. După o analiză intermediară de futilitate și sfatul FDA de a trece rapid la faza 3, înrolarea a fost limitată la 20. În acel moment, sponsorul a anunțat public rezultate generale, fără orbire. Autorii afirmă că medicii, familiile și personalul studiului au rămas în orb. În al doilea rând, modelul statistic planificat nu a trecut verificările de normalitate pe acest eșantion mic, așa că rezultatele au fost reanalizate cu ranguri percentile. Doar criteriul principal a fost testat formal. Toate celelalte valori p sunt nominale.

Rezultate:

Funcția brațului (criteriul principal): Analiza a inclus 8 participanți cu CAP-1002 și 11 cu placebo. La 12 luni, scorul PUL 1.2 de nivel mediu scăzuse cu 0,8 puncte cu CAP-1002 și cu 3,4 puncte cu placebo, o diferență de 2,6 puncte (diferență percentilă 36,2; p = 0,014). Autorii o descriu ca o încetinire cu 71% a pierderii funcției. Ambele grupuri au continuat să regreseze.

• La 6 luni, diferența a fost de 1,5 puncte (p = 0,047).
• La 3 luni (1,2 puncte) și la 9 luni (1,5 puncte), diferențele nu au fost semnificative statistic.
• PUL 1.2 total a favorizat CAP-1002 cu 3,2 puncte (p = 0,017), iar PUL 2.0 total cu 1,8 puncte (p = 0,040).
• Scorurile la nivelul umărului și al mâinii nu au diferit între grupuri.

Inima: Criteriul secundar cardiac prespecificat, îngroșarea regională a peretelui, nu a favorizat CAP-1002. Dintre măsurile exploratorii, FEVS a crescut cu 0,1 puncte procentuale cu CAP-1002 și a scăzut cu 3,9 puncte cu placebo, o diferență de 4,0 puncte. Volumele indexate ale inimii și CK-MB ca pondere din CK total au favorizat, de asemenea, CAP-1002 (p = 0,025 pentru CK-MB). Cicatrizarea inimii nu a fost măsurată, deoarece nu s-a administrat contrast cu gadoliniu.

Respirația și funcția raportată de pacient: Nu au existat diferențe semnificative, cu excepția debitului expirator maxim exprimat ca procent din valoarea prezisă.

Siguranța: Au fost 69 de perfuzii în total. Nu au existat decese, probleme respiratorii acute după perfuzie și nici sindrom de sensibilizare imună.

• Reacții de hipersensibilitate au apărut la 3 din 8 (38%) cu CAP-1002, cu 5 evenimente în total, și la niciunul cu placebo.
• Una dintre ele a fost o reacție alergică acută în timpul celei de-a doua perfuzii a unui băiat, înainte de introducerea pretratamentului. A avut nevoie de adrenalină intramusculară și de o noapte de spitalizare și nu a mai primit alte perfuzii.
• După introducerea pretratamentului, 42 de perfuzii au produs un eveniment de hipersensibilitate, care nu a necesitat adrenalină.
• Evenimente legate de tratament au apărut la 3 din 8 cu CAP-1002 (hipersensibilitate, amețeli, gust alterat, durere în gât) și la 2 din 12 cu placebo (gust alterat, înroșirea feței).
• Trei participanți din grupul placebo au abandonat studiul, doi după două perfuzii și unul după o singură perfuzie.

Concluzii:

Autorii concluzionează că CAP-1002 pare sigur și eficace în reducerea deteriorării funcției brațului în DMD în stadiu avansat și că sunt necesare studii mai lungi pentru a confirma durabilitatea și siguranța dincolo de 12 luni. Sunt în continuare necesare studii la băieți mai mici, ambulatori.

Limitările pe care le enumeră sunt eșantionul mic, urmărirea de doar 12 luni, excluderea băieților cu cea mai bună și cu cea mai slabă funcție a brațului, numărul prea mic de participanți pentru a evalua rezultatele respiratorii și lipsa măsurării cicatrizării inimii. Ei notează că administrarea repetată de celule de la donator poate activa sistemul imun adaptativ și că erau necesare studii mai mari pentru a stabili riscul real de reacții alergice.

Informații de fond:

Autorii atribuie efectul exozomilor care transportă microARN-uri (miR-146a, miR-181b) și fragmente de ARN Y, care împing macrofagele către o stare de vindecare și fac fibroblastele mai puțin predispuse la cicatrizare. Distrofina nu este refăcută. În panelul de citokine, interferonul gamma și IL-5 au fost crescute la 3 luni și suprimate la 6 luni.

Studiul a fost dimensionat pentru o modificare de 1 punct la PUL de nivel mediu. O diferență de un punct are semnificație clinică pe această scală, deoarece un punct poate însemna pierderea capacității de a duce o mână la gură, de a ridica un obiect de pe masă sau de a scoate un capac.

Rezumatul publicat dă intervalul de încredere de 95% pentru rezultatul principal ca 12,7 până la 59,7. Secțiunea de rezultate a textului integral dă 7,9 până la 64,5, iar discuția dă o a treia versiune. Estimarea punctuală, 36,2 percentile sau 2,6 puncte, este aceeași peste tot. Acest rezumat urmează secțiunea de rezultate.