PRIUM-Cell: program de reparare in utero a mielomeningocelului cu celule stromale mezenchimale, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Această lucrare este un protocol de cercetare, nu un raport de rezultate. Descrie PRIUM-Cell, un studiu clinic planificat la Spitalul Armand-Trousseau din Paris, care va adăuga un plasture cu celule stromale mezenchimale din cordonul ombilical de la donatori la chirurgia fetală deschisă standard pentru spina bifida (mielomeningocel). Plasturele este aplicat direct pe măduva spinării expusă a bebelușului înainte de închiderea defectului, între săptămânile 23 și 26 de sarcină. Articolul original este în limba franceză, cu un rezumat în engleză.

Niciun pacient nu fusese tratat când a fost scrisă lucrarea, așa că ea nu conține date de siguranță sau de eficacitate la om. Argumentele pentru studiu se bazează pe experimentele proprii ale echipei pe miei fetali, la care plasturele a îmbunătățit mișcarea și continența, și pe datele de siguranță ale celulelor mezenchimale folosite în alte boli. Studiul este mic (13 sarcini), nu are grup de control, iar scopul lui principal este să arate că plasturele poate fi aplicat în siguranță. Este conceput pentru a decide dacă un studiu mai mare merită făcut, nu pentru a demonstra că tratamentul funcționează.

Scop:

Evaluarea posibilității de a aplica un plasture cu celule stromale mezenchimale alogene (de la donator) derivate din cordonul ombilical (UC-MSC) în timpul chirurgiei fetale deschise pentru mielomeningocel și a siguranței lui pentru nou-născut. Scopurile secundare sunt siguranța pentru mamă și pentru copil până la 36 de luni și semnele timpurii de beneficiu pentru copil până la 36 de luni.

Metode:

Lucrarea explică raționamentul studiului. Din 2011 s-a demonstrat că chirurgia fetală pentru spina bifida îmbunătățește rezultatele comparativ cu operația după naștere, cu un câștig de unul până la două niveluri motorii la 40% dintre copii și un risc de două ori mai mic de hidrocefalie care necesită tratament. Beneficiul este parțial: doar 71% dintre copiii operați merg independent, iar 62% au încă nevoie de cateterizare zilnică a vezicii urinare. De aceea, echipa a dezvoltat un plasture cu celule menit să îmbunătățească repararea măduvei spinării în timpul operației.

Timp de opt ani, echipa a testat plasturi făcuți din celule de cordon ombilical de oaie, iar mai târziu din celule de cordon ombilical uman, într-un model ovin de spina bifida. Cu celule de oaie au raportat o funcție motorie și urinară clar mai bună, o mai bună păstrare a țesutului măduvei spinării și a celulelor nervoase și mai puțină cicatrizare între măduvă și piele. Cu celule umane la oi, beneficiul motor a fost mai mic. Nu s-au observat efecte adverse materne, fetale sau neonatale, celulele nu au migrat de pe plasture și nu s-au găsit celule în măduva spinării la 53 de zile după operație. Autorii interpretează acest ultim aspect ca însemnând că celulele nu se transformă în celule nervoase și că probabil acționează prin eliberarea unor factori protectori și antifibrotici. În laborator, celulele au secretat factori precum BDNF, NGF, Galectina-1, MFG-E8 și HGF.

Rezultate:

Fiind un protocol, lucrarea raportează ce este planificat, nu rezultate.

Design: Un studiu prospectiv de fază I/II, într-un singur centru, deschis, necomparativ, cu un design A’Hern într-o singură etapă. Nu există grup de control și nici „orbire”.

Cine poate participa: Femei gravide adulte, cu asigurare de sănătate în Franța, vorbitoare de franceză, care poartă un singur făt cu mielomeningocel sau mieloschizis (o formă plată de spina bifida deschisă) al cărui nivel superior se află între prima vertebră toracică (T1) și prima vertebră sacrală (S1), cu o malformație Chiari de tip 2, la mai puțin de 26 de săptămâni de sarcină și fără altă malformație sau anomalie genetică. Excluderile includ sarcinile gemelare sau multiple, un risc ridicat de naștere prematură (de exemplu un col uterin mai scurt de 25 mm sau o naștere prematură anterioară), o cicatrice uterină anterioară pe corpul uterului, placenta praevia, un indice de masă corporală peste 35, o malformație uterină, un unghi anormal al coloanei fetale, imposibilitatea anesteziei generale și infecția cu HIV, hepatita B sau hepatita C.

Numărul de paciente: 13 sarcini.

Produsul celular și doza: Un plasture cu 17 milioane de UC-MSC alogene pe un suport semirigid (materialul suportului nu este descris în această lucrare), produs conform standardelor de Bune Practici de Fabricație de unitatea de terapie celulară și genică Centre MEARY a spitalelor publice din Paris (AP-HP). Numărul de celule a fost ales pe baza cercetărilor echipei pe animale.

Momentul și procedura: Plasturele este aplicat pe întreaga porțiune expusă a măduvei spinării fetale în timpul chirurgiei fetale deschise standard a centrului, la 23-26 de săptămâni, iar defectul este apoi închis în două straturi peste el. Mamele rămân în spital 7 zile sub monitorizare atentă, apoi sunt văzute săptămânal până la naștere.

Rezultatul principal: O măsură combinată a succesului. Întregul plasture trebuie aplicat și defectul închis peste el, iar bebelușul nu trebuie să aibă nicio complicație la naștere, adică o cicatrice vindecată, fără infecție a plăgii și fără scurgere de lichid cefalorahidian. Studiul va fi considerat demn de continuat dacă cel puțin 8 din cele 13 proceduri reușesc. Pragurile sunt o rată de succes de 30%, sub care tehnica este considerată insuficient de eficientă, și 70% ca țintă.

Rezultate secundare:

• Complicațiile materne în timpul operației, al sarcinii, al nașterii și după naștere (de exemplu sângerare care necesită transfuzie, ruperea prematură a membranelor înainte de 37 de săptămâni, infecție intrauterină, preeclampsie).
• Siguranța nou-născutului: nașterea înainte de 37 de săptămâni și complicațiile grave ale prematurității, plus verificări pentru tumori la 8 săptămâni (examen clinic, ecografie transfontanelară și RMN cerebral) și la 36 de luni (examen și RMN cerebral).
• Eficacitatea la 8 săptămâni: RMN sau ecografie cerebrală și spinală (mărimea ventriculilor, malformația Chiari, măduva fixată, siringomielia), nivelul motor comparat cu nivelul observat înainte de naștere, jetul urinar și tranzitul intestinal.
• Eficacitatea la 36 de luni: RMN, nevoia unui șunt sau a unei noi operații pe coloană, mersul (independent, cu orteze sau în scaun cu rotile), ecografia aparatului urinar, testele urodinamice, infecțiile urinare, nevoia de cateterizare sau de medicamente pentru vezică, constipația, laxativele, clismele și scutecele, testarea dezvoltării Bayley-4 și faptul dacă copilul a început grădinița.

Finanțare și stadiu: Finanțat de programul național francez de cercetare clinică spitalicească (PHRC național 2023, proiectul PHRC-23-0079). Lucrarea nu indică un număr de înregistrare al studiului, o dată de început sau stadiul autorizării de reglementare și nu raportează rezultate la pacienți.

Concluzii:

Autorii speră că plasturele va îmbunătăți repararea măduvei spinării și, odată cu ea, rezultatele motorii și urinare la bebelușii umani, așa cum a făcut la oi. Dacă rezultatele vor fi pozitive, ei plănuiesc un studiu de fază III la nivel european, o variantă pentru chirurgia minim invazivă (fetoscopică) și, posibil, alte operații pe măduva spinării la copii și adulți.

Este necesară o anumită prudență. Tot ce se spune despre beneficiu provine din studii pe animale, iar cu celule umane beneficiul la oi a fost mai mic decât cu celule de oaie. Studiul își va evalua cei 13 copii fără grup de control, așa că orice afirmație ulterioară despre o funcție mai bună va fi greu de separat de efectul cunoscut al chirurgiei fetale înseși. Rezultatul principal este în principal un succes chirurgical și de siguranță, nu o funcție îmbunătățită. Autorii scriu că urmărirea tumorilor este o alegere „teoretică”, deoarece nu se așteaptă la efecte nocive, dar un eșantion de 13 poate detecta doar problemele frecvente. Lucrarea omite și unele detalii practice, cum ar fi materialul suportului și informațiile de înregistrare.

Informații de fond:

Echipa de la Spitalul Armand-Trousseau (AP-HP, Universitatea Sorbona) conduce centrul francez de referință pentru boli rare pentru spina bifida și a condus anterior studiile de chirurgie fetală PRIUM (NCT01983345) și PRIUM 2 (NCT04770805). Echipa primește una până la două paciente trimise pe săptămână. În Franța, peste 90% dintre cazuri sunt diagnosticate înainte de naștere, iar 78-90% dintre aceste sarcini se încheie printr-o întrerupere medicală, în funcție de regiune.

În sprijinul siguranței, autorii citează o metaanaliză a 55 de studii randomizate (2.696 de pacienți) cu celule mezenchimale administrate în circulația sanguină, în care o febră trecătoare a fost singurul efect advers legat de celule, și o metaanaliză din 2024 a 9 studii randomizate (540 de adulți) cu celule injectate în lichidul cefalorahidian, care nu a găsit efecte adverse grave. Niciuna nu a implicat sarcina sau tratamentul fetal. Ei notează că singura altă echipă care face această muncă este grupul Dianei Farmer de la UC Davis, care folosește celule mezenchimale placentare din gestația timpurie și a început studiul CuRe (NCT04652908) în 2021. La momentul scrierii, rezultatele acestuia nu fuseseră publicate.

Autorii declară că nu au conflicte de interese. Mai mulți dintre ei au publicat studiile anterioare pe oi pe care se bazează studiul.