Terapia pe bază de celule stem mezenchimale pentru ataxia cerebeloasă: de la laborator la pacient, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Aceasta este o revizuire narativă a unui grup universitar coreean care testează de mai mulți ani celule stem mezenchimale (MSC) umane în modele de ataxie cerebeloasă la șoarece. Acoperă munca lor pe animale, puținele studii la om și singurul produs MSC pentru ataxie care a ajuns la un studiu controlat cu placebo.

Revizuirea face trei afirmații principale. Beneficiul propus al MSC este unul protector, iar celulele nu sunt așteptate să înlocuiască celulele Purkinje pierdute. Autorii susțin că celulele de la donatori sunt preferabile celor proprii ale pacientului, pe baza unei constatări de laborator despre MSC ale pacienților cu ataxie. Ei afirmă și că dovezile la om sunt încă puține. Cele mai multe dintre studiile pe animale analizate sunt ale autorilor înșiși. Cele mai pozitive rezultate clinice pe care le citează provin dintr-o prezentare a unei companii la un congres și din înregistrări în registrele de studii, iar pentru ele nu este citată nicio lucrare evaluată de colegi.

Scop:

Evaluarea dovezilor preclinice și clinice pentru terapia cu MSC în diferitele cauze ale ataxiei cerebeloase, descrierea unui mecanism comun și propunerea unui plan pentru studiile viitoare.

Metode:

Autorii au căutat în PubMed/MEDLINE, Embase și Cochrane Library pentru perioada 2000 până în 2026, combinând termeni despre MSC cu „cerebellar ataxia”, „spinocerebellar ataxia”, „Purkinje cell” și „stem cell therapy”. Nu sunt indicate numărul de înregistrări evaluate, o evaluare a calității sau o analiză cumulată, așa că, deși metodele folosesc cuvântul „sistematic”, aceasta este o revizuire narativă. Autorii recunosc că modelele animale de ataxie mediată imun (cum ar fi anti-GAD65) și de ataxie Friedreich nu au fost acoperite.

Rezultate:

Trei modele la șoarece (toate preclinice):

• În modelul inflamator, s-a injectat LPS în cerebel. MSC umane de la donatori, administrate trei zile mai târziu, au îmbunătățit performanța pe rotarod timp de patru săptămâni. Pierderea de celule Purkinje a fost de aproximativ 15% în loc de aproximativ 40%, TNF-alfa și IL-1 beta au scăzut, iar factorul derivat din MSC, TSG-6, aproape s-a dublat.
• În modelul toxic/de dezvoltare, șoarecilor nou-născuți li s-a administrat citarabină, un medicament chimioterapic. MSC administrate șoarecilor adulți cu deficite instalate au îmbunătățit scorurile pe rotarod și în testul de câmp deschis timp de 12 săptămâni. BDNF și GDNF au crescut de 1,1 până la 2,4 ori chiar în cerebelul gazdă, ceea ce autorii numesc „reprogramarea țesutului gazdă”.
• În modelul genetic (șoareci transgenici SCA2), MSC au fost începute abia după apariția simptomelor, iar declinul pe rotarod a fost încetinit până la vârsta de 50 de săptămâni. Revizuirea spune că șoarecii tratați au păstrat aproximativ 70% din funcția inițială, față de 35 până la 40% la controale. Lucrarea originală, pe care am rezumat-o separat, raportează timpi pe rotarod de 311 secunde (tratați) și 206 secunde (netratați) la 50 de săptămâni, de la 345 de secunde la început. Direcția este aceeași, dar procentele din revizuire nu corespund exact sursei.

Celulele pacientului față de celulele de la donator: Un studiu din 2020 al aceluiași grup a constatat că MSC recoltate de la persoane cu ataxie cerebeloasă secretau semnificativ mai puțin FSTL1, TGFB1, IGFBP3 și GAS6 decât MSC de la donatori sănătoși de vârstă similară, deși treceau testele standard de identitate. Autorii folosesc acest rezultat pentru a pleda pentru celule alogene (de la donator) și pentru testarea potenței fiecărui lot. Explicația lor, modificările epigenetice cauzate de inflamația cronică, este prezentată ca probabilă și nu a fost demonstrată.

Dovezi la om:

• Un raport de caz (Ko 2021) descrie un bărbat de 60 de ani cu ataxie sporadică cu debut la vârsta adultă, care a primit intratecal MSC din măduva osoasă de la donator, 3 × 10⁷ celule pe perfuzie, în trei cicluri la patru luni distanță. SARA a scăzut de la 14 la 10 la șase luni și a fost 12 la douăsprezece luni. Singura constatare adversă a fost o creștere ușoară și trecătoare a leucocitelor din LCR, care a dispărut în 7 zile. Autorii afirmă că acest caz nu poate exclude efectul placebo, fluctuația naturală sau eroarea observatorului.
• Stemchymal este un produs alogen de MSC din țesut adipos, administrat intravenos. Potrivit revizuirii, un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, din Taiwan (NCT02540655) a administrat trei perfuzii în 12 luni pacienților cu SCA3 cu scor SARA de 9 sau mai mare și a raportat o stabilizare pe SARA și pe SARA funcțional, cu o îmbunătățire de aproximativ 1,3 puncte a SARA funcțional la 12 luni. SCA3 netratată se agravează de obicei cu 1,4 până la 1,6 puncte SARA pe an. Un studiu japonez de fază II în SCA3 și SCA6 este descris ca fiind în concordanță, iar un studiu american de fază IIb este înregistrat (NCT06397274). Aceste rezultate sunt citate dintr-o prezentare la un congres din aprilie 2025. Nu este citată nicio publicație într-o revistă.
• Studiile deschise anterioare sunt Tsai 2017 (șase pacienți cu SCA3 și un pacient cu MSA-C, o singură doză intravenoasă de MSC din țesut adipos, tolerată timp de 12 luni) și Jin 2013 (16 pacienți cu SCA confirmată genetic, MSC din cordonul ombilical, îmbunătățire pe ICARS și pe Scala de echilibru Berg).
• Două metaanalize au ajuns la concluzii prudente. Bhartiya 2023 a combinat 3 studii cu 47 de pacienți și a găsit o tendință nesemnificativă spre îmbunătățire. Appelt 2021 nu a găsit o îmbunătățire funcțională semnificativă statistic.
• Niciun studiu nu a raportat un eveniment advers grav legat de MSC, formare de țesut ectopic sau de tumori.

Alte terapii celulare: Celulele stem neurale ar putea, în principiu, să înlocuiască neuronii, dar implică mai multe riscuri de fabricație, imunitare și tumorale. Transplantul de celule stem sanguine în ataxia-telangiectazie repară sistemul imunitar, dar nu încetinește declinul neurologic. Pentru ataxia Friedreich, autorii consideră că celulele stem sanguine corectate genetic sunt abordarea mai logică, deoarece MSC nu compensează frataxina care lipsește.

Concluzii:

Autorii concluzionează că MSC acționează asupra unor leziuni comune din aval (inflamația și pierderea susținerii prin factori de creștere) și că domeniul ar trebui să treacă la studii controlate cu placebo. Ei enumeră următoarele probleme nerezolvate:

• Perfuziile intratecale repetate cu celule de la donator au un risc teoretic de sensibilizare a sistemului imunitar. Autorii vor ca anticorpii specifici donatorului să fie monitorizați și după 12 luni.
• Sursa celulelor influențează produsul. MSC din măduva osoasă, din țesutul adipos și din cordonul ombilical secretă amestecuri diferite, iar donatorii diferă între ei.
• Doza, intervalul și calea de administrare nu sunt definite pentru ataxie. Se afirmă că administrarea intratecală aduce mai multe celule în partea posterioară a creierului decât cea intravenoasă, dar nu există o comparație directă.
• MSC injectate supraviețuiesc doar scurt timp. Sunt detectabile timp de 1 până la 4 săptămâni și au dispărut în mare parte după 4 până la 8 săptămâni.
• Nu există date de siguranță dincolo de 12 luni în ataxie.

Ei propun un studiu de fază I/IIa cu 20 până la 30 de pacienți (SARA 8 până la 20, 12 luni) și un studiu de fază III cu 80 până la 120 de pacienți pe braț, pe 18 luni, dimensionat pentru o diferență de 2,4 puncte SARA.

Lucrarea conține o neconcordanță. Concluzia spune că dovezile clinice „constau în prezent dintr-un singur raport de caz necontrolat”, în timp ce același paragraf numește rezultatele Stemchymal cele mai puternice dovezi controlate disponibile.

Informații de fond:

Ataxia cerebeloasă afectează aproximativ 26 din 100.000 de persoane și include peste 50 de subtipuri de ataxie spinocerebeloasă. Mecanismul descris de revizuire este semnalizarea chimică. MSC eliberează prostaglandina E2 și TSG-6, care trec microglia (celulele imunitare ale creierului) dintr-o stare de atac într-una de calmare, precum și factori de creștere (BDNF, GDNF, IGF-1) care susțin celulele Purkinje și celulele granulare. Transformarea MSC în neuroni are loc în proporții neglijabile. Deoarece celulele dispar în câteva săptămâni, autorii sugerează un model „hit-and-run”, în care o expunere scurtă declanșează modificări protectoare mai durabile în țesutul gazdă. Acest model rămâne o ipoteză.