Menținerea efectelor sinergice ale terapiei combinate cu celule din sânge de cordon și eritropoietină după o perfuzie suplimentară cu sânge de cordon la copiii cu paralizie cerebrală: studiu de extensie deschis de 1 an al unui studiu randomizat controlat cu placebo, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Familiile întreabă adesea dacă o a doua perfuzie adaugă ceva la prima. Acest studiu coreean este unul dintre foarte puținele care au date despre această întrebare. Copiilor care încheiaseră un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu sânge din cordonul ombilical (UCB) alogen, cu sau fără eritropoietină (EPO), li s-a oferit tuturor o perfuzie suplimentară deschisă cu sânge din cordon, la 15 luni după primul tratament, și au fost urmăriți încă un an. Astfel, copiii care au primit sânge din cordon de două ori pot fi comparați cu cei care l-au primit o singură dată.

Autorii își numesc propriul rezultat „dezamăgitor”. Câștigurile din anul de extensie au fost mult mai mici decât în primul an al studiului (1,55 față de 5,75 puncte GMFM-66; 1,97 față de 5,69 la copiii care au primit doar sânge din cordon de ambele dăți), iar o a doua doză nu a dat rezultate semnificativ mai bune decât o singură doză. Deoarece toți copiii au fost tratați în extensie, nu a existat un grup de comparație netratat. Datele sugerează totuși că vârsta și doza de celule influențează răspunsul și că sângele din cordon combinat cu EPO poate avea un avantaj durabil la copiii grav afectați.

Scop:

Stabilirea dacă efectul combinat al sângelui din cordon și al EPO observat în studiul inițial se menține timp de doi ani și dacă o perfuzie suplimentară aduce un beneficiu în plus.

Metode:

Studiul a fost o extensie deschisă de 1 an a unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la CHA Bundang Medical Center, Coreea de Sud (NCT03130816).

Grupurile inițiale au fost (A) UCB plus EPO, (B) UCB plus EPO placebo, (C) UCB placebo plus EPO și (D) dublu placebo. Aceste denumiri au fost păstrate pentru analiză, iar alocarea a rămas ascunsă până când ultimul copil a primit a doua perfuzie.

Au fost invitați toți copiii din primul studiu. Trebuia să existe o unitate alogenă compatibilă ca grupă sanguină, cu cel puțin 2 × 10⁷ celule nucleate totale (TNC) pe kg și compatibilitate la 3 sau mai mulți din 6 loci HLA. Criteriile de excludere au inclus pneumonia de aspirație, bolile genetice, coagulopatia, epilepsia refractară, hipertensiunea, afectarea hepatică sau renală și bolile maligne.

Tratament: În luna 15 (T15), fiecare copil a primit o perfuzie intravenoasă cu sânge din cordon alogen de la banca de sânge din cordon CHA, spălat chiar înainte de utilizare pentru a îndepărta crioprotectorul, cu clorfeniramină cu o oră înainte. S-a administrat ciclosporină orală, 7 mg/kg de două ori pe zi, timp de 10 zile, de la 2 zile înainte până la 7 zile după perfuzie. De această dată nu s-a administrat EPO. Toți copiii și-au continuat reabilitarea.

GMFM-66, Gross Motor Performance Measure (GMPM) și Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) au fost evaluate la T15 și la 3, 6 și 12 luni după aceea (T18, T21, T27). Subgrupurile au fost definite după severitate (GMFCS I până la III față de IV până la V) și după doză, peste sau sub mediană.

Rezultate:

Din 88 de copii care au încheiat primul studiu, 76 au intrat în extensie și 69 au fost analizați (16, 19, 16 și 18 în grupurile A până la D). Șapte au încetat să mai vină. Vârsta medie a fost de 4,29 ani (între 1,9 și 7,5), iar 41 din cei 69 erau la nivelul GMFCS IV sau V. Grupul D a cuprins semnificativ mai mulți copii grav afectați (16 din 18, p = 0,045). Doza medie a fost de 4,4 × 10⁷ TNC pe kg, mai mică decât în primul studiu (4,8 până la 5,0 × 10⁷).

Siguranță:

• Patru evenimente adverse la doi copii au fost considerate posibil legate de tratament. Un copil a avut tuse și greață în timpul perfuziei, care au trecut în câteva minute după un antihistaminic. Un altul, care tocmai avusese o infecție respiratorie, a făcut febră și bronhopneumonie a doua zi și și-a revenit după patru zile de antibiotice.
• Unsprezece evenimente adverse grave au apărut la cinci copii, toate la o lună sau mai mult după tratament și toate considerate puțin probabil legate de acesta. Convulsiile au fost cele mai frecvente (șase evenimente la patru copii, trei dintre ele febrile). Un copil a avut prima convulsie din viață, iar EEG-ul lui dinainte de perfuzie arătase deja un tipar de convulsii parțiale.

Scorurile motorii: Copiii, luați împreună, s-au ameliorat la toate măsurătorile în anul de extensie. Totuși, câștigul GMFM-66 de la T15 la T27 a fost de 1,55 puncte, față de 5,75 puncte în primul an al studiului (p sub 0,05). Grupul B a primit doar sânge din cordon de ambele dăți și a câștigat 5,69 puncte prima dată și 1,97 a doua oară. Grupurile C și D, care primeau sânge din cordon pentru prima dată, dar aveau acum peste 4 ani, au câștigat doar 1,22 și 1,05 puncte.

Copiii care au primit sânge din cordon de două ori (grupurile A și B) au avut tendința unor câștiguri GMFM-66 mai mari decât cei care l-au primit o dată (C și D), dar diferența nu a fost semnificativă și nu s-au găsit diferențe între cele patru grupuri la 3, 6 sau 12 luni.

Dintre cei 41 de copii de la nivelul GMFCS IV sau V, grupul A (UCB plus EPO, apoi din nou UCB) s-a ameliorat semnificativ mai mult pe GMPM decât grupul D, măsurat de la primul punct de pornire până la T27 (p sub 0,05). Grupul A a avut doar 8 copii în acest subgrup.

Doza: Copiii care au primit cel puțin 4,4 × 10⁷ TNC pe kg (n = 35) au câștigat mai mult decât cei care au primit mai puțin (n = 34) pe GMFM-66 și pe scala motorie BSID-II la 6 și 12 luni, iar pe scala mentală BSID-II pe toată durata (p sub 0,05). Doza s-a corelat cu modificarea scorului mental pe parcursul anului (r = 0,536).

Concluzii:

Autorii concluzionează că combinarea sângelui din cordon cu EPO poate fi mai eficientă, că avantajul poate dura doi ani la copiii cu afectare severă și că un număr mai mare de celule duce la rezultate mai bune. Contrar ipotezei lor, doza repetată nu a produs un beneficiu cumulativ semnificativ. Ei cred că intervalul de 15 luni a fost prea lung și notează că alte studii cu doze repetate au folosit intervale de zile până la săptămâni.

Ei explică răspunsul slab din al doilea an mai ales prin vârstă. Copiii de la nivelul GMFCS V ating 90% din abilitatea motorie așteptată la aproximativ 2 ani și 5 luni, iar cei de la nivelul IV la aproximativ 3 ani și 2 luni. Această cohortă a avut în medie 4,3 ani.

Autorii menționează mai multe limitări. Extensia nu a avut un grup de control netratat, așa că ameliorarea nu poate fi separată clar de dezvoltarea normală. Grupurile au fost inegale ca funcționare la început. BSID-II a avut un plafon (patru copii au atins scorul mental maxim). Afirmația din rezumat că terapia combinată este „mai eficientă” se bazează pe comparația GMPM din subgrupul sever. Analiza întregului grup nu a găsit diferențe între grupuri.

Informații de fond:

Eritropoietina are efecte neuroprotectoare în modelele de laborator. La șoarecii nou-născuți cu leziuni cerebrale prin lipsă de oxigen, celulele din sânge de cordon și EPO împreună au redus moartea celulară mai mult decât fiecare separat. Studiul inițial a administrat 500 UI/kg intravenos cu două ore înainte de sângele din cordon, apoi cinci doze subcutanat la interval de trei zile.

În acest protocol, sângele din cordon parțial compatibil HLA, de la un donator neînrudit, se administrează împreună cu o cură de 10 zile de ciclosporină, un imunosupresor. Autorii consideră regimul sigur în ansamblu, dar leagă singurul caz de pneumonie de faptul că ciclosporina a scăzut funcția imunitară la un copil care abia se refăcuse după o răceală.