Siguranța și eficacitatea pe termen lung a terapiei celulare sistemice DT-DEC01 la pacienți cu distrofie musculară Duchenne non-ambulatorii: o evaluare clinică de 24 de luni

Puncte principale și constatări:

Această lucrare raportează trei băieți non-ambulatorii (care nu mai pot merge) cu distrofie musculară Duchenne (DMD) din Polonia, care au primit fiecare o doză de DT-DEC01, un produs personalizat, obținut prin fuzionarea celulelor musculare proprii ale băiatului cu celule musculare de la o rudă sănătoasă. Celulele au fost perfuzate în os, sub anestezie generală. Nu au fost înregistrate evenimente adverse legate de tratament pe parcursul a 12 până la 24 de luni, iar autorii raportează îmbunătățiri ale funcției brațului, ale prinderii, ale testelor de respirație și ale ecografiei cardiace.

O includem pentru că este una dintre puținele raportări clinice recente despre o terapie bazată pe mioblaste în DMD, iar familiile vor da peste ea. Rezultatele cer mare prudență. Studiul a avut trei pacienți, niciun grup de control și nicio mascare (blinding). Studiul a fost finanțat de compania care deține produsul, iar fiecare autor este fie acționar, fie angajat, fie a fost plătit pentru munca la studiu. Lucrarea nu dă niciun număr de înregistrare a studiului. O revizuire independentă publicată cu două luni mai devreme (Łoboda și Dulak, rezumată și ea pe acest site) menționează această abordare ca nesusținută științific. Atât tipul de celule, cât și calea diferă de tot ce se folosește la clinica noastră.

Scop:

Evaluarea siguranței și a eficacității exploratorii a unei singure doze sistemice intraosoase de DT-DEC01 la pacienți cu DMD non-ambulatorii, pe parcursul a până la 24 de luni.

Metode:

Acesta a fost un studiu pilot deschis (open-label), într-un singur centru, la Poznań, aprobat de comitetul local de bioetică (aprobarea 46/2019). La „Clinical Trial Number” lucrarea afirmă „Not applicable”.

Eligibilitatea a cerut vârsta de 5 până la 18 ani, DMD confirmată genetic și dovezi de deteriorare motorie progresivă. Terapia imunosupresoare în curs sau participarea recentă la un alt studiu cu medicamente au dus la excludere. Cei trei băieți înrolați au fost:

• Pacientul 1: 15 ani, deleția exonilor 48 până la 50, doza 2 milioane de celule pe kg
• Pacientul 2: 11 ani, deleția exonului 52, doza 4 milioane de celule pe kg
• Pacientul 3: 16 ani, mutație nonsens, doza 6 milioane de celule pe kg

Lucrarea nu spune dacă băieții luau corticosteroizi sau medicamente pentru inimă și nici dacă acestea s-au schimbat în timpul urmăririi.

Pentru a obține produsul, au fost recoltate biopsii musculare de la băiat și de la o rudă sănătoasă, donator, evaluată prin istoric medical și analize de sânge pentru infecții. Mioblastele de la fiecare au fost cultivate, fuzionate în laborator cu polietilenglicol, sortate prin citometrie în flux pentru a selecta celulele „himerice care exprimă distrofină” fuzionate și expandate în condiții GMP. Fiecare lot a fost făcut pentru un singur pacient.

Fiecare băiat a primit o singură perfuzie în os, sub anestezie generală. Nu s-a administrat imunosupresie.

Evenimentele adverse și anticorpii anti-HLA specifici donatorului au fost evaluați la 1, 3, 6, 12, 18 și 24 de luni. Măsurătorile exploratorii la aceleași vizite au fost Performance of Upper Limb (PUL 2.0), forța de prindere, durata potențialului unității motorii la electromiografie (EMG), ecocardiografia (fracția de ejecție și fracția de scurtare), spirometria și mișcările zilnice ale brațului, numărate cu un brățară de activitate de consum, purtată la încheietura mâinii.

Rezultate:

Pacienții 1 și 2 au finalizat 24 de luni de urmărire. Pacientul 3 a finalizat 12 luni.

Siguranță: Nu au fost înregistrate evenimente adverse sau evenimente adverse grave legate de studiu și niciunul dintre cei trei băieți nu a dezvoltat anticorpi specifici donatorului. Lucrarea nu enumeră evenimentele adverse considerate fără legătură cu tratamentul și nu descrie dacă au existat complicații ale biopsiilor musculare sau ale anesteziei.

Pacientul 1: PUL total a crescut cu 25% la 18 luni, apoi a fost cu 5% peste valoarea inițială la 24 de luni. Forța de prindere a crescut cu 22% (dreapta) și 26% (stânga) la 6 luni, apoi a fost cu 6% și 3% peste valoarea inițială la 24 de luni. Fracția de ejecție a crescut cu 6%, iar fracția de scurtare cu 12% la 18 luni. Capacitatea vitală forțată (FVC) a crescut cu 28% la 12 luni și cu 17% la 24 de luni, iar FVC procent din cea prezisă a trecut de la 70% la 90%. Mișcările zilnice ale brațului au crescut cu 185% la 12 luni și au revenit la valoarea inițială la 24 de luni.

Pacientul 2: PUL total a crescut cu 15% la 12 luni și cu 5% la 18 luni. Prinderea stângă a crescut cu 22% la 24 de luni. Fracția de ejecție a crescut cu 11%, iar fracția de scurtare cu 17% la 12 luni. FVC a crescut cu 71% la 18 luni și cu 59% la 24 de luni, iar FVC procent din cea prezisă a trecut de la 38% la 48%. Mișcările zilnice înregistrate ale brațului au crescut cu 1.150% la 24 de luni.

Pacientul 3: PUL total a crescut cu 12% devreme și cu 6% la 12 luni. Prinderea stângă a crescut cu 34% la 12 luni. Fracția de ejecție a crescut cu 7% la 12 luni. Testul de respirație inițial a fost considerat nefiabil, așa că rezultatul de la 1 lună după tratament a fost folosit ca valoare inițială. FVC procent din cea prezisă a fost apoi de 56% la 1 lună și de 51% la 12 luni. Numărul de mișcări ale brațului a rămas aproape de valoarea inițială.

La EMG, durata potențialului unității motorii a crescut în toți mușchii testați, cu până la 402% într-un mușchi la o vizită, cu oscilații largi de la o vizită la alta.

Autorii descriu corelații „moderate până la puternice” între modificările forței de prindere, ale PUL și ale EMG (r de la 0,549 până la 0,780). Niciuna nu a fost semnificativă statistic (p de la 0,068 până la 0,259).

Concluzii:

Autorii concluzionează că DT-DEC01 a arătat un profil de siguranță favorabil pe termen lung și beneficii funcționale susținute și că are potențial ca terapie universală, independentă de mutație. Ei recunosc dimensiunea mică a eșantionului și cer studii de fază II mai mari, cu extinderea dozelor, analiza biomarkerilor și urmărire mai lungă.

Informații de fond:

Mai multe trăsături ale studiului limitează ceea ce se poate concluziona din el.

• Cei trei băieți au primit fiecare o doză diferită și nu a existat grup de comparație. Testele dependente de efort, cum sunt spirometria, prinderea și PUL, variază cu creșterea, cu exercițiul și cu motivația. Un băiat care crește de la 11 la 13 ani își va mări volumul pulmonar absolut doar prin creștere. Toți cei implicați știau că tratamentul fusese administrat.
• Cele mai multe câștiguri au atins un vârf și apoi au scăzut. La pacientul 1, PUL, prinderea și mișcările brațului erau din nou aproape de valoarea inițială la 24 de luni. Cifrele citate cel mai vizibil provin de obicei de la cea mai bună vizită individuală și nu de la ultima.
• Unele cifre sunt inconsecvente în cadrul lucrării. Discuția citează câștiguri ale fracției de ejecție „de până la 18%” și un câștig PUL „de până la 25% la 12 luni”. Secțiunea de rezultate raportează un câștig maxim al fracției de ejecție de 11% și câștigul PUL de 25% la 18 luni. Acest rezumat urmează secțiunea de rezultate.
• Comparația cu deramiocel este depășită. Lucrarea descrie deramiocel ca având o eficacitate insuficientă. Ea a fost publicată înainte ca studiul HOPE-3, controlat cu placebo, pe 106 pacienți, să raporteze un rezultat principal pozitiv. Oricum, trei pacienți în regim deschis nu pot fi comparați direct cu un braț al unui studiu în orb.
• Conflictele de interese sunt extinse. Studiul a fost finanțat de Dystrogen Therapeutics. Primul autor este directorul ei medical, acționar și inventator în cererea de brevet. Un alt autor este directorul ei executiv și acționar. Doi sunt angajați, iar ceilalți cinci au primit onorarii pentru munca la studiu.
• Rațiunea biologică este contestată. Evaluatori independenți arată că s-a demonstrat în mod repetat că mioblastele nu trec din fluxul sanguin în mușchi. Lucrarea nu a măsurat distrofină în mușchii pacienților, deci nu poate arăta că celulele au ajuns în mușchi sau că au produs acolo distrofină.

Autorii sugerează că efectele pot veni din alte mecanisme decât înlocuirea mușchiului, cum ar fi transferul de mitocondrii sănătoase, semnalizarea paracrină sau modularea imună. Acestea rămân ipoteze. Raportul descrie o serie timpurie, necontrolată, condusă de companie, iar un studiu randomizat ar fi necesar înainte ca vreunul dintre beneficiile raportate să poată fi considerat de încredere.