Celule stem mezenchimale alogene intravitreene: un studiu clinic de fază II nerandomizat pentru neuropatia optică acută non-arteritică

Puncte principale și constatări:

Foarte puține studii clinice reglementate corespunzător cu celule stem mezenchimale pentru o boală a nervului optic au fost publicate, iar acesta este unul dintre ele. Cinci pacienți din Spania, cu un „accident vascular al nervului optic” recent (neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică acută, NA-AION), au primit o singură injecție de celule stem din măduvă osoasă de la donator direct în ochi și au fost urmăriți un an. Patru dintre cei cinci au văzut mai bine după aceea. Unul a dezvoltat țesut cicatricial pe retină, care a dus la dezlipire de retină, și a pierdut orice vedere utilă în acel ochi.

Autorii documentează în detaliu atât beneficiul, cât și răul. Experiența lor identifică un risc legat de o anumită cale. Celulele plasate în interiorul ochiului (injecție intravitreană) se pot aglomera și pot declanșa cicatrizare. Cu cinci pacienți și fără grup de control, studiul nu poate arăta că tratamentul funcționează.

Scop:

Evaluarea siguranței unei singure injecții intravitreene de MSC alogene (de la donator), derivate din măduvă osoasă (un produs numit MSV), în NA-AION acută, și înregistrarea rezultatelor vizuale pe parcursul a 12 luni.

Metode:

Acesta a fost un studiu prospectiv, nerandomizat, cu un singur braț, desfășurat la institutul de oftalmologie al Universității din Valladolid (IOBA), aprobat de agenția spaniolă a medicamentului și înregistrat ca EudraCT 2016-003029-40 și NCT03173638. Agenția l-a clasificat ca fază II, deși autorii spun că scopul lui a fost în principal siguranța.

Pacienții eligibili erau adulți de 50 de ani sau mai în vârstă, cu NA-AION la un ochi, prezentați în decurs de două săptămâni de la debutul simptomelor, cu cel puțin două dintre următoarele: pierdere bruscă și nedureroasă a vederii la un ochi, edem al capului nervului optic și un defect pupilar aferent relativ evident. Au fost excluse persoanele care aveau:

• Analize de sânge sau antecedente care sugerau arterită cu celule gigante
• Orice altă cauză de neuropatie optică, chiar și la celălalt ochi
• Vasculită sistemică, scleroză multiplă, boală de colagen sau tratament anterior pentru cancer
• Uveită, glaucom sau o presiune oculară de 24 mmHg sau mai mare la oricare dintre ochi
• Altă boală retiniană la ochiul afectat sau chirurgie oculară în ultimele trei luni

Produsul a constat în MSC din măduvă osoasă de la donator, expandate în condiții de bună practică de fabricație (GMP). Celulele erau pozitive în proporție de cel puțin 97% pentru CD105, CD73, CD90 și CD166 și pozitive în proporție de cel mult 1% pentru CD34, CD45, CD14 și HLA-DR, cu viabilitate de cel puțin 93%. Doi dintre cei cinci pacienți au primit celule de la același donator.

Procedură: Într-o sală de operație, sub anestezie cu picături, 0,05 mL de suspensie celulară la 1,5 × 10⁶ celule pe mL (aproximativ 75.000 de celule) au fost injectate cu un ac de 25 gauge prin pars plana. Picături cu antibiotic au fost folosite de cinci ori pe zi timp de cinci zile. Din datele din tabelul lucrării, injecțiile au avut loc la 8 până la 17 zile după debutul simptomelor.

Pacienții au fost văzuți pe parcursul a 12 luni. Fiecare vizită a inclus acuitatea vizuală maximă corectată (litere ETDRS), presiunea oculară, examenul cu lampa cu fantă și al fundului de ochi, gradarea cristalinului, OCT al stratului de fibre nervoase și al stratului de celule ganglionare și potențiale evocate vizuale. Criteriul principal de evaluare a fost absența inflamației semnificative în interiorul ochiului la 12 luni.

Rezultate:

Cei cinci pacienți aveau vârste de la 59 până la 85 de ani. Toți aveau NA-AION tipică și o vedere inițială între 0 și 25 de litere. Doi avuseseră anterior NA-AION la celălalt ochi. Textul descrie trei bărbați și două femei. Tabelul lucrării enumeră trei femei și doi bărbați.

Vederea: Literele ETDRS de la valoarea inițială până la 12 luni au fost următoarele.

• Pacientul 1: de la 17 la 27
• Pacientul 2: de la 0 la 54 (63 la șase luni)
• Pacientul 3: de la 24 la 0
• Pacientul 4: de la 25 la 67 (80 la trei și la șase luni)
• Pacientul 5: de la 14 la 57

Cea mai mare parte a câștigului a apărut în prima până la a treia lună. Vederea la pacienții 2 și 4 a scăzut din nou între șase și douăsprezece luni, ceea ce autorii leagă de progresia cataractei.

La electrofiziologie și OCT, amplitudinea P100 la potențialele evocate vizuale pattern s-a îmbunătățit la trei pacienți, iar răspunsul la flash s-a îmbunătățit la trei. Straturile de fibre nervoase și de celule ganglionare s-au subțiat la toți cinci, pe măsură ce edemul s-a rezolvat și s-a instalat atrofia optică parțială. Autorii doar speculează că subțierea de după șase luni a fost mai ușoară decât în seriile de istoric natural.

Siguranță:

• Niciun pacient nu a dezvoltat inflamație acută sau cronică în interiorul ochiului, iar presiunea oculară nu s-a modificat semnificativ.
• Membrană epiretiniană a apărut la 1 din 5. Pacientul 3 a dezvoltat o membrană pe suprafața retinei între vizitele de la o lună și de la trei luni. Pacientul a refuzat inițial operația, a urmat o dezlipire de retină prin tracțiune și, un an mai târziu, au fost necesare o operație de cataractă și o vitrectomie cu ulei de silicon. O gaură maculară mare nu a putut fi închisă. Vederea finală a fost de 0 litere.
• Un aglomerat de celule în spatele cristalinului a apărut la 1 din 5. Pacientul 2 a dezvoltat un agregat în spatele cristalinului la scurt timp după injecție. S-a estompat în câteva luni, dar a lăsat o cataractă subcapsulară posterioară semnificativă.
• Progresia cataractei a fost înregistrată la toți cei patru ochi care aveau încă cristalin natural (al cincilea pacient avea deja un cristalin artificial). Autorii scriu că opacitățile cristalinului au progresat „cu o posibilă legătură cu procedura de injectare”.

Concluzii:

Autorii concluzionează că MSC intravitreene de la donator au fost bine tolerate și că balanța risc-beneficiu justifică un studiu mai mare, planificat acum în patru centre din Spania. Ei recunosc că studiul a fost conceput pentru a evalua siguranța și nu eficacitatea, că cinci pacienți nu permit nicio concluzie și că NA-AION se îmbunătățește adesea de la sine. În Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial, aproximativ 30% dintre pacienții netratați au recăpătat trei sau mai multe linii, iar aproximativ 20% au pierdut trei sau mai multe.

Ei numesc membrana epiretiniană „cea mai gravă complicație” și o consideră probabil legată de injecție. Pentru următorul studiu au adăugat un criteriu de excludere (vitros încă aderent la retină) și o monitorizare mai atentă a suprafeței retinei.

Informații de fond:

Momentul: Studiul a împrumutat din medicina accidentului vascular cerebral ideea unei ferestre terapeutice, adică tratamentul în câteva zile, cât timp celulele nervoase lezate mai pot fi salvate. Autorii critică în acest punct raportările SCOTS anterioare privind celulele din măduva osoasă pentru boala nervului optic. Pierderea medie a vederii acolo durase 9,8 ani (interval de la 1 până la 35), iar au fost amestecate mai multe căi de administrare și boli fără legătură. Studiul de față nu oferă nicio informație despre atrofia optică veche, bine instalată.

Despre cicatrizare, discuția enumeră raportări publicate despre MSC intravitreene care au cauzat membrane epiretiniene, vitreoretinopatie proliferativă, dezlipire de retină, glaucom secundar și creștere de vase noi. MSC rămase pe suprafața retinei se pot transforma în miofibroblaste producătoare de cicatrice. În lucrările anterioare ale grupului pe iepuri, celulele injectate s-au adunat deasupra capului nervului optic și în spatele cristalinului, în concordanță cu ceea ce s-a văzut la pacientul 2. Autorii sugerează că exosomii de MSC fără celule ar putea fi mai siguri, deoarece nu se pot înmulți.

Lucrarea nu testează administrarea intravenoasă, intratecală sau retrobulbară și nu oferă dovezi pro sau contra acestora.