Repararea fetală a mielomeningocelului: revizuire narativă a perspectivei istorice, a terapiilor regenerative emergente și a direcțiilor viitoare, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Aceasta este o scurtă revizuire narativă scrisă de echipa de la Universitatea din California, Davis, condusă de dr. Diana Farmer, grupul care conduce studiul CuRe cu celule stem derivate din placentă aplicate în timpul chirurgiei fetale pentru mielomeningocel (MMC), forma cea mai severă de spina bifida. Lucrarea explică de ce chirurgii au început să închidă defectul înainte de naștere, rezumă ce a arătat studiul MOMS și apoi descrie plasturii, țesuturile obținute prin inginerie tisulară și abordările cu celule stem testate pentru a obține rezultate mai bune decât chirurgia singură. Nu raportează date noi proprii.

Revizuirea oferă o imagine utilă a stadiului domeniului în 2026, dar cititorii trebuie să știe ce fel de lucrare este. Nu este o revizuire sistematică, autorii au ales ce studii să discute și își descriu, printre altele, propriul studiu. Mesajul ei principal este prudent. Chirurgia fetală deschisă, așa cum a fost făcută în MOMS, rămâne tratamentul cel mai bine studiat și reperul pentru orice altceva, iar tratamentul cu celule stem înainte de naștere a ajuns până acum doar la testarea timpurie a siguranței la șase bebeluși.

Scop:

Oferirea unei prezentări a motivației și istoriei reparării prenatale a MMC, descrierea strategiilor regenerative (biomateriale, inginerie tisulară și celule stem) menite să o îmbunătățească și schițarea direcțiilor pentru cercetările viitoare.

Metode:

O revizuire narativă. Lucrarea nu descrie o strategie de căutare în literatură, criterii de includere sau vreo evaluare a calității studiilor discutate și citează 66 de referințe. Este organizată în secțiuni despre motivația chirurgiei fetale, studiul MOMS, motivele adăugării terapiei regenerative, ingineria tisulară și biomaterialele, terapiile celulare și direcțiile viitoare.

Rezultate:

Date de context: Spina bifida apare la aproximativ 1 din 2.875 de nașteri vii. Înainte de chirurgia fetală, peste 80% dintre copiii operați după naștere aveau nevoie de un șunt pentru hidrocefalie. Se estimează că îngrijirea spinei bifida costă peste două miliarde de dolari pe an doar în costuri de spital și de urgență în SUA. Prima reparare fetală a MMC a fost făcută de dr. Joseph Bruner la Universitatea Vanderbilt în 1997.

De ce repararea înainte de naștere: Autorii descriu „ipoteza celor două lovituri”. Măduva spinării este lezată mai întâi când tubul neural nu se închide, apoi este lezată în continuare cât timp rămâne expusă în uter pe parcursul sarcinii. Acoperirea defectului la fetuși de oaie a redus leziunile măduvei spinării și a dus la remiterea herniației rombencefalului. Autorii notează că momentul exact și reversibilitatea acestei a doua leziuni sunt încă studiate.

Studiul MOMS: Revizuirea descrie MOMS ca studiul multicentric randomizat controlat care a stabilit standardul de îngrijire pentru pacientele atent selectate.

• Plasarea unui șunt a fost necesară la 40% dintre bebelușii operați înainte de naștere și la 82% dintre cei operați după naștere.
• Herniația rombencefalului s-a remis la 96% față de 64%.
• La 30 de luni, 42% din grupul prenatal mergeau independent, comparativ cu 21% după repararea postnatală, iar 32% față de 12% funcționau cu două sau mai multe niveluri mai bine decât era de așteptat după leziune.
• Au existat și mai puține revizii ale șuntului, iar beneficiile s-au menținut până la vârsta școlară, familiile raportând un impact familial mai mic și scoruri mai mari ale calității vieții.
• Costurile pentru mamă și bebeluș au inclus ruperea prematură a membranelor și nașterea prematură (vârsta gestațională medie la naștere 34,1 săptămâni), subțierea sau ruptura cicatricii uterine și nevoia de naștere prin cezariană la toate sarcinile viitoare.

Ce lasă chirurgia nerezolvat: Peste jumătate dintre copiii din MOMS tot nu puteau merge independent, iar majoritatea continuă să aibă probleme motorii, ale vezicii urinare și ale intestinului. Fixarea măduvei spinării (tethering) și chisturile de incluziune pot apărea atât după repararea prenatală, cât și după cea postnatală și pot duce la alte operații.

Plasturi și biomateriale (mai ales pentru repararea fetoscopică minim invazivă):

• În studiul CECAM, un plasture de bioceluloză a fost aplicat pe măduva spinării la zece fetuși. A existat un deces fetal, un deces neonatal și un bebeluș care a avut nevoie de închidere după naștere, iar nașterea a avut loc la o medie de 32,4 săptămâni.
• În tehnica SAFER, folosită la 170 de paciente, aproximativ o treime dintre bebeluși s-au născut înainte de 32 de săptămâni, iar 13% au avut la naștere o scurgere de lichid cefalorahidian. Dintre cei urmăriți până la 30 de luni, 52% au avut nevoie de șunt, iar 54,2% (32 din 59) mergeau independent.
• Un plasture din cordon ombilical uman crioconservat a permis o vindecare bună la animale. Primii doi bebeluși umani s-au născut la 37 de săptămâni cu plăgile vindecate, dar toți cei patru pacienți dintr-un studiu imagistic au prezentat fixarea măduvei după reparare. Un studiu de fază 3 este în desfășurare, fără rezultate publicate.
• Niciunul dintre aceste materiale, și nici repararea fetoscopică în general, nu a fost comparat cu chirurgia fetală deschisă într-un studiu randomizat, iar rezultatele pe termen lung nu sunt bine descrise. Autorii scriu că nu există dovezi ale unor rezultate neurologice mai bune decât cu chirurgia deschisă.

Abordări cu celule stem:

• O metaanaliză din 2021 a găsit 26 de studii pe animale cu celule stem pentru MMC la șobolani, pui de găină, iepuri și oi. Celulele stem nu au influențat supraviețuirea și nu au provocat complicații majore la aceste animale.
• Celulele stromale mezenchimale derivate din placentă (PMSC) însămânțate pe un plasture aprobat de matrice extracelulară sunt, în cuvintele autorilor, primul tratament cu celule stem folosit la pacienți fetali umani cu MMC, în studiul CuRe (NCT04652908). La fetuși de oaie, acest plasture a salvat constant mersul comparativ cu matricea singură, aparent prin factori de creștere precum HGF și BDNF, nu prin transformarea celulelor în țesut nervos nou. Studiile de siguranță pe animale nu au arătat tumori.
• În partea de fază 1 a studiului CuRe, șase bebeluși au fost tratați în timpul chirurgiei fetale deschise și au avut la naștere un profil favorabil de siguranță și fezabilitate, fără evenimente adverse legate de produs. Studiul continuă, cu funcția motorie la 30 de luni ca rezultat principal.
• Celulele stem mezenchimale din cordonul ombilical pe un plasture de fibrină au îmbunătățit mersul la miei fetali, iar ADN-ul celulelor nu a fost găsit în placentă sau în alte organe. Această cercetare a fost făcută pe oi și niciun făt uman nu a fost tratat astfel.
• Pentru copiii după naștere, revizuirea menționează un studiu retrospectiv într-un singur centru cu 28 de copii cărora li s-au administrat intravenos celule stem din gelatina Wharton. Descrie produsul ca părând sigur, cu scoruri mai mari ale calității vieții și unele ameliorări funcționale raportate, dar notează că datele de la început nu au fost raportate clar și că sunt necesare studii comparative.
• Alte idei sunt încă doar în stadiul de cercetare pe animale, fără oameni tratați. Printre ele se numără cartilajul, osul și pielea fetală obținute prin inginerie tisulară pentru defecte mari, celulele stem injectate în lichidul amniotic (TRASCET) și microparticulele de alginat care se depun pe defect.

Concluzii:

Autorii concluzionează că chirurgia fetală deschisă rămâne repararea cea mai temeinic studiată și că rezultatele MOMS sunt standardul cu care trebuie comparate terapiile noi. Ei sugerează că asocierea chirurgiei fetale cu un tratament regenerativ țintit poate îmbunătăți în continuare funcția și cer tehnici fetoscopice standardizate, biomateriale concepute pentru administrare minim invazivă și folosirea noilor descoperiri genetice pentru adaptarea tratamentului. Prematuritatea, ruperea membranelor, deficitele neurologice persistente și fixarea măduvei rămân nerezolvate atât cu abordarea deschisă, cât și cu cea minim invazivă. Ei subliniază că riscurile și beneficiile pentru mamă și bebeluș trebuie să rămână centrale în decizii.

Fiind o revizuire narativă, lucrarea nu cântărește dovezile în mod sistematic, iar secțiunea despre celulele stem se bazează mult pe studiile autorilor pe oi și pe primele șase paciente din CuRe. Nu există încă date de eficacitate de la oameni tratați cu celule stem înainte de naștere, iar revizuirea spune acest lucru.

Informații de fond:

Autorii lucrează la UC Davis Center for Bioengineering in Medicine, la UC Davis Department of Surgery și la Shriners Children’s Northern California Research Center. Dr. Farmer este primul autor al raportului MOMS despre rezultatele la 30 de luni și al articolului despre faza 1 a CuRe, iar dr. Wang este primul autor al studiului original pe oi cu plasturele de celule stem placentare, așa că o mare parte din revizuire discută propria muncă a autorilor. PDF-ul articolului nu conține o declarație privind finanțarea sau conflictele de interese. Este publicat cu acces deschis, sub licență CC BY.

Revizuirea descrie MMC drept singura afecțiune neletală pentru care se face în prezent chirurgie fetală. Autorii o văd și ca model pentru tratarea altor malformații congenitale care se agravează în uter și menționează un studiu clinic în desfășurare de reparare fetală a gastroschizisului complicat (NCT05704257).