Fezabilitatea și siguranța terapiei celulare pentru repararea in utero a mielomeningocelului (studiul CuRe): primul studiu la om, de fază 1, cu un singur braț, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Studiul CuRe este primul studiu publicat la om cu celule stem administrate înainte de naștere pentru spina bifida. Șase bebeluși nenăscuți cu mielomeningocel au trecut prin operația standard de reparare fetală deschisă la Universitatea din California, Davis, cu o singură completare. Un plasture cu celule stem mezenchimale vii derivate din placentă (PMSC) a fost așezat direct pe măduva spinării expusă înainte de închiderea ei. Raportul acoperă siguranța doar până la externarea nou-născutului și vine după mai bine de un deceniu de studii pe oi făcute de același grup.

Plasturele a putut fi aplicat în toate cazurile și niciun bebeluș nu a avut la naștere probleme ale plăgii, scurgere de lichid cefalorahidian, infecție sau tumoră. Mersul și funcția vezicii urinare și a intestinului nu sunt încă raportate, deoarece autorii au amânat intenționat toate observațiile motorii. Tratamentul a fost administrat în timpul chirurgiei fetale, în jurul săptămânii 25 de sarcină, așa că rezultatele nu se aplică perfuziilor cu celule administrate unui copil după naștere.

Scop:

Testarea posibilității de a aplica PMSC însămânțate pe o foiță de matrice extracelulară (PMSC-ECM) în timpul reparării in utero a mielomeningocelului și a faptului dacă acest lucru dăunează locului reparat sau nou-născutului.

Metode:

Studiul a fost un studiu de fază 1, într-un singur centru, cu o singură doză și un singur braț, supravegheat de Administrația pentru Alimente și Medicamente a SUA (IND 24097), de California Institute for Regenerative Medicine și de un comitet independent de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB). A fost înregistrat ca NCT04652908.

Criteriile de eligibilitate le-au copiat pe cele ale studiului MOMS, studiul din 2011 care a consacrat chirurgia fetală pentru această afecțiune:

• Sarcină între 19 și 26 de săptămâni
• Mielomeningocel sau mieloschizis cu marginea superioară între T1 și S1
• Herniație a rombencefalului confirmată la RMN-ul fetal
• Cariotip normal
• Excluse: sarcina gemelară sau multiplă, o anomalie fetală fără legătură cu defectul coloanei, un motiv matern care contraindică operația, afecțiuni care cresc riscul nașterii premature și limitări psihosociale

Celule: PMSC au fost crescute din țesutul vilozităților coriale ale unor placente donate, în unitatea universității care respectă Bunele Practici de Fabricație, apoi congelate. Cu 72 de ore înainte de fiecare operație, un lot a fost decongelat și testat pentru identitate, sterilitate și viabilitate. Celulele au fost însămânțate pe o grefă durală disponibilă comercial (Cook Biodesign), la 300.000 de celule pe centimetru pătrat, incubate 24 de ore și testate din nou pentru sterilitate înainte de folosire. Celulele sunt alogene (de la un donator neînrudit).

Operația: Mamele au avut anestezie generală cu epidurală, o incizie transversală joasă a abdomenului și o deschidere a uterului de 5 până la 8 cm. Repararea neurochirurgicală a urmat tehnica MOMS. Singura schimbare a fost așezarea plasturelui pe placoda neurală, cu celulele în contact cu măduva, apoi închiderea durei peste el (sau folosirea plasturelui însuși ca strat dural) și apoi închiderea pielii fetale. Fătul a fost examinat ecografic săptămânal până la naștere.

Includerea a fost eșalonată: nicio mamă nouă nu a fost inclusă până când bebelușul precedent nu fusese născut și verificat. Regulile de oprire au fost stabilite pe baza ratelor de evenimente din MOMS. Un singur deces matern sau perinatal, două scurgeri de lichid cefalorahidian sau trei dehiscențe ale plăgii ar fi declanșat o analiză a DSMB. Fiecare loc reparat a fost fotografiat și examinat în primele 24 de ore după naștere. RMN-ul cu contrast a fost făcut în primele două săptămâni după naștere sau imediat ce bebelușul a fost stabil, pentru a căuta o creștere anormală de țesut.

Rezultate:

Cele șase sarcini au fost incluse între 21 iunie 2021 și 5 decembrie 2022. Mamele aveau între 23 și 36 de ani și toate șase erau albe, de origine non-hispanică. Nivelurile leziunilor au fost L1, L2/3, L3, L4, S1 și S1. Cinci fetuși aveau mielomeningocel și unul mieloschizis. Toți aveau herniație a rombencefalului, iar doi aveau picior strâmb. Operațiile au avut loc între 24 de săptămâni și 5 zile și 25 de săptămâni și 5 zile.

Plasturele a fost aplicat la toți șase. Nu au existat complicații tehnice, iar nicio mamă și niciun făt nu a avut nevoie de transfuzie, resuscitare sau naștere de urgență.

Rezultatele la naștere au fost următoarele:

• Toți șase au fost născuți prin cezariană la o vârstă mediană de 34 de săptămâni și 5 zile (interval 33 de săptămâni și 2 zile până la 36 de săptămâni și 6 zile). Greutățile la naștere au fost între 2.065 g și 3.565 g.
• Ruperea prematură a membranelor înainte de termen a apărut la 4 din cele 6 sarcini. Articolul prezintă acest lucru într-un tabel și nu îl discută în text. Cu șase paciente și fără grup de control, o legătură cu produsul celular nu poate fi nici demonstrată, nici exclusă.
• Doi bebeluși s-au născut înainte de 34 de săptămâni. Unul a avut nevoie de intubare pentru o detresă respiratorie trecătoare legată de prematuritate. Niciunul nu a plecat acasă cu oxigen.
• Spitalizarea până la externare a durat între 5 și 30 de zile. Vârsta gestațională corectată mediană la externare a fost de 37 de săptămâni și 4 zile.

Criteriile principale de evaluare a siguranței: Toți cei șase nou-născuți au avut un loc reparat intact și vindecat, fără scurgere de lichid cefalorahidian, fără infecție, fără separarea pielii și fără țesut anormal la examinare. RMN-ul postnatal a arătat remiterea herniației rombencefalului la toți șase și niciun semn de tumoră. Niciun bebeluș nu a avut nevoie de șunt sau de altă procedură de derivare a lichidului înainte de externare. Nu au existat decese. Autorii nu au înregistrat niciun eveniment advers legat de produsul celular și precizează că, la 1 august 2025, niciun copil nu avusese o complicație a plăgii atribuibilă acestuia.

Mișcarea picioarelor, mersul și rezultatele privind vezica urinară și intestinul nu sunt raportate. Autorii consideră că observațiile motorii timpurii după naștere au o validitate incertă și le-au omis.

Concluzii:

Autorii concluzionează că plasturele nu a interferat cu beneficiile cunoscute ale chirurgiei fetale și nu a provocat efecte adverse legate de celule. Pe această bază, DSMB și FDA au permis continuarea studiului ca studiu de fază 1/2a, cu includerea a 35 de paciente fără eșalonare.

Limitele declarate sunt un eșantion de șase și un raport limitat la rezultatele de la naștere. Nu există grup de control, iar MOMS servește drept comparație istorică. Copiii vor fi urmăriți la 3, 6, 9, 12, 18, 24 și 30 de luni și apoi anual până la vârsta de 6 ani, cu scale motorii standard pentru sugari (inclusiv scalele Bayley și Peabody), manometrie anorectală și teste urodinamice. Doar această urmărire poate arăta dacă celulele îmbunătățesc funcția.

Doi dintre autori dețin brevete pentru această tehnologie, cedate Universității din California.

Informații de fond:

Repararea fetală reduce nevoia de șunt, dar autorii notează că 58% dintre copiii operați înainte de naștere în MOMS tot nu puteau merge independent la 30 de luni. Chirurgia previne alte leziuni în uter, dar nu repară leziunile deja produse. Acesta este motivul adăugării celulelor. Ele ar trebui să acționeze prin substanțele pe care le eliberează, reducând inflamația și moartea celulelor nervoase. Nu se așteaptă ca ele să devină parte din măduva spinării, iar autorii spun că supraviețuirea pe termen lung a celulelor nu este scopul.

Au fost abordate două preocupări specifice de siguranță. Echipa a verificat ca acțiunea antiinflamatorie a celulelor să nu oprească vindecarea plăgii fetale, deoarece în studii anterioare pe oi un plasture de membrană amniotică avusese acest efect. Au urmărit și creșterea tumorală, fie din celulele transplantate, fie din țesutul fetal stimulat de ele. Nu s-a observat niciuna, dar autorii acceptă că șase bebeluși urmăriți până la naștere nu pot lămuri această întrebare.