Evaluarea siguranței și eficacității transplantului de celule stem/stromale la copiii diagnosticați cu paralizie cerebrală: revizuire sistematică și metaanaliză a studiilor randomizate controlate, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Această metaanaliză de la Universitatea de Științe Medicale din Kermanshah, Iran, cumulează 13 studii randomizate controlate care acoperă toate tipurile de celule testate la copiii cu paralizie cerebrală. Raportează rezultatele separat după cale (intratecală față de intravenoasă) și după tipul de celule (celule stem mezenchimale față de sânge din cordon), adică tocmai alegerile care diferă de la o clinică la alta.

Rezultatul cumulat favorizează terapia celulară, cu o ameliorare moderată a funcției motorii grosiere la 6 până la 12 luni și fără mai multă febră, vărsături sau iritabilitate decât în grupurile de control. Revizuirea cere mai multă prudență decât metaanaliza pe date individuale ale participanților rezumată în altă parte pe acest site. Heterogenitatea scăzută a fost obținută doar după eliminarea a trei studii din analiză. Subgrupurile se bazează fiecare pe foarte puține studii, iar unele părți ale raportării sunt greu de urmărit. Aceste probleme sunt descrise mai jos.

Scop:

Evaluarea eficacității (Gross Motor Function Measure, GMFM) și a siguranței (evenimente adverse) terapiei cu celule stem sau stromale la copiii cu paralizie cerebrală.

Metode:

Autorii au făcut o revizuire sistematică și o metaanaliză înregistrate în PROSPERO (CRD42024588170). Au căutat în PubMed, Web of Science, Scopus și Embase până pe 23 august 2024. Riscul de eroare sistematică a fost evaluat cu instrumentul Cochrane RoB 2.

Au fost incluse studiile randomizate controlate la persoane cu paralizie cerebrală care au administrat o perfuzie celulară și au raportat GMFM.

Revizuirea a exclus studiile nerandomizate și observaționale, revizuirile, cercetările pe animale și de laborator, studiile care nu au raportat GMFM și studiile al căror text complet autorii nu l-au putut accesa. Din 1.064 de înregistrări au fost incluse 13 studii. Paisprezece studii au fost eliminate din cauza datelor lipsă pentru grupul de control sau a textului complet indisponibil, o lacună considerabilă pentru o revizuire de această dimensiune.

Rezultatele GMFM au fost cumulate ca diferențe medii standardizate (SMD), cu un model cu efecte aleatorii. Evenimentele adverse au fost cumulate ca riscuri relative (RR), cu un model cu efecte fixe. Subgrupurile au fost durata de urmărire, tipul de celule și calea de administrare. Deoarece heterogenitatea a fost foarte mare, autorii au făcut o analiză de sensibilitate. Toate graficele forest și rezultatele pe subgrupuri publicate reflectă datele de după această analiză de sensibilitate.

Rezultate:

Din cele 13 studii, cinci au fost din China, patru din Coreea de Sud, două din Iran și două din Statele Unite, publicate între 2012 și 2023, cu 25 până la 105 copii fiecare și vârste între aproximativ 5 luni și 20 de ani. Produsele și căile au fost:

• Sânge din cordonul ombilical alogen, intravenos, aproximativ 3 până la 10 × 10⁷ celule pe kg, cu sau fără eritropoietină (patru studii), și sânge din cordon autolog (un studiu)
• MSC din cordonul ombilical sau din sângele din cordon, intravenos, în jur de 5 × 10⁷ celule pe perfuzie (două studii chineze), sau trei doze de 2 × 10⁶ într-un braț al unui studiu american
• O singură injecție intratecală de 2 × 10⁷ MSC din cordonul ombilical sau de 5 × 10⁶ celule mononucleare din sânge de cordon pe kg (două studii iraniene)
• MSC autologe din măduva osoasă sau celule mononucleare din măduva osoasă, intratecal (China)
• Celule stem sau progenitoare neurale, intranazal sau în ventriculul lateral (două studii chineze), și celule autologe mobilizate din sângele periferic, intravenos (Coreea de Sud)

Grupurile de control au primit placebo, o procedură simulată sau doar reabilitare.

Efectul general asupra GMFM: Cu toate cele 13 studii, SMD a fost 0,82 (IÎ 95% 0,32 până la 1,31), dar heterogenitatea a fost extremă (I² = 91,37%), adică studiile s-au contrazis puternic. Autorii au identificat trei studii drept sursa principală. Acestea au fost studiul iranian cu celule mononucleare din sânge de cordon administrate intratecal, un studiu chinez cu MSC din sânge de cordon administrate intravenos și studiul coreean cu celule din sângele periferic. După eliminarea lor, estimarea a scăzut la SMD 0,50 (0,33 până la 0,67), I² = 8,08%. Un SMD de 0,5 este considerat convențional un efect moderat.

După timpul scurs de la tratament:

• 3 luni: SMD 0,27 (0,05 până la 0,48)
• 6 luni: SMD 0,53 (0,30 până la 0,76)
• 12 luni: SMD 0,52 (0,34 până la 0,70)

După tipul de celule:

• Celule stem mezenchimale (patru studii: trei din cordonul ombilical sau din gelatina Wharton, unul din măduva osoasă): SMD 0,63 (0,35 până la 0,91)
• Sânge din cordonul ombilical (cinci studii, patru alogene și unul autolog): SMD 0,30 (0,04 până la 0,55)
• Celule stem sau progenitoare neurale (două studii): SMD 0,88 (0,28 până la 1,49)

După cale, la 12 luni:

• Intratecal (două studii după analiza de sensibilitate: MSC din cordonul ombilical din Iran și celule din măduva osoasă din China): SMD 0,56 (0,26 până la 0,87)
• Intravenos (șapte studii): SMD 0,29 (0,04 până la 0,53)

Lucrarea nu raportează niciun test statistic al administrării intratecale față de cea intravenoasă sau al MSC față de sângele din cordon, iar intervalele de încredere se suprapun. Valoarea pentru calea intratecală provine din două studii care au folosit celule diferite, așa că nu dovedește că diferența a fost dată de cale în sine.

Siguranță: Au fost cumulate trei evenimente adverse: febra (RR 0,66, IÎ 95% 0,18 până la 1,14), greața sau vărsăturile (RR 0,98, 0,21 până la 1,75) și iritabilitatea (RR 0,99, 0,13 până la 1,84). Toate cele trei intervale includ valoarea 1, așa că niciunul nu a diferit semnificativ între copiii tratați și cei din grupurile de control. Autorii notează că mai multe studii au administrat premedicație (difenhidramină, metilprednisolon), care probabil a redus reacțiile la perfuzie. Evenimentele grave, rare și pe termen lung nu au fost analizate.

Riscul de eroare sistematică: Toate studiile au fost evaluate cu risc scăzut pentru randomizare. Unul (studiul coreean cu celule din sângele periferic) a fost evaluat cu risc ridicat pentru date lipsă privind rezultatele, iar alte trei au ridicat unele semne de întrebare la același aspect.

Concluzii:

Autorii concluzionează că transplantul de celule stem a fost sigur și eficient pentru îmbunătățirea scorurilor GMFM și cer studii mai mari, de înaltă calitate, cu protocoale, tipuri de celule și doze standardizate.

Lucrarea nu are o secțiune de limitări. Spune doar că numărul mic de studii a împiedicat o analiză separată după originea celulelor. Din textul complet reies următoarele limitări:

• Heterogenitatea scăzută a fost obținută prin excluderea a trei studii după ce s-au văzut rezultatele. Unul dintre ele a fost un studiu dublu-orb, controlat cu procedură simulată, cu celule din sânge de cordon administrate intratecal. Este direct relevant pentru comparația căilor de administrare și lipsește din ea.
• Unul dintre „studiile” incluse este extensia deschisă coreeană, în care fiecare copil a primit sânge din cordon, așa că nu compară copii tratați cu copii netratați.
• Subgrupul MSC combină celule din măduva osoasă și din cordonul ombilical, iar lucrarea nu explică cum a fost tratat singurul grup de control al studiului american cu două brațe.
• Secțiunea de siguranță este inconsecventă. Discuția vorbește despre „o tendință mai mare spre febră”, deși raportează un raport de 0,66, ceea ce ar însemna mai puține episoade de febră la copiii tratați. Având în vedere intervalul de încredere, datele susțin doar afirmația că nu s-a demonstrat nicio diferență.
• A fost cumulată doar funcția motorie grosieră, iar lucrarea nu raportează ce copii (după vârstă sau severitate) beneficiază.

Informații de fond:

Se consideră că celulele acționează prin semnalizare paracrină. Ele eliberează factori care reduc inflamația și favorizează creșterea vaselor de sânge și pot ajuta celulele stem proprii ale creierului să migreze și să se înmulțească.

Autorii prezintă și argumentul pentru administrarea intratecală. Când MSC sunt administrate într-o venă, cele mai multe rămân în plămâni, iar autorii descriu proporția care ajunge la țesutul cerebral lezat drept nesemnificativă. Propriile lor date nu lămuresc însă dacă alegerea căii contează.