Evaluarea impactului terapiei cu celule stem mezenchimale asupra acuității vizuale și a grosimii stratului de fibre nervoase retiniene la pacienții cu neuropatie optică: o revizuire sistematică și metaanaliză cuprinzătoare

Puncte principale și constatări:

Potrivit autorilor, această lucrare este prima revizuire sistematică și metaanaliză a terapiei cu celule stem la persoane cu neuropatie optică (atrofie de nerv optic de orice cauză). Ea reunește toate raportările publicate la oameni pe care autorii le-au putut găsi și abordează două întrebări. Prima este dacă acuitatea vizuală s-a modificat. A doua este dacă stratul de fibre nervoase retiniene, stratul de fibre nervoase care formează nervul optic, s-a îngroșat.

Acuitatea vizuală medie s-a îmbunătățit cu aproximativ 0,25 logMAR (aproximativ două linii și jumătate pe tabelul de optotipuri), în timp ce stratul de fibre nervoase nu s-a modificat. Dovezile din spatele acestui rezultat sunt slabe. Sunt mai puțin de 100 de ochi tratați și niciun studiu randomizat, iar analiza de sensibilitate a lucrării arată că rezultatul pentru acuitate nu mai este semnificativ statistic dacă se elimină un studiu. Lucrarea conține și inconsecvențe interne, enumerate mai jos.

Scop:

Estimarea, prin metaanaliza raportărilor publicate, a modificării acuității vizuale (logMAR) și a grosimii stratului de fibre nervoase retiniene (RNFL) după terapia cu celule stem în neuropatia optică.

Metode:

Autorii, de la Iran University of Medical Sciences, au urmat ghidul PRISMA și au căutat în PubMed, Scopus și Google Scholar de la început până în iunie 2024.

Au fost incluse raportările în care pacienții aveau diagnostic de neuropatie optică, ochii au fost tratați cu celule stem, a fost raportată acuitatea vizuală sau grosimea RNFL, iar lucrarea a fost publicată în limba engleză. Doi cercetători au extras datele independent.

Calitatea a fost evaluată cu Mixed Methods Appraisal Tool. Autorii au considerat lucrările incluse de calitate moderată, notând că fapte de bază, cum ar fi numărul de celule injectate, nu erau adesea precizate.

Mărimea efectului a fost modificarea medie față de valoarea inițială. Fiecare ochi a contat ca o singură probă, cu ecuații de estimare generalizate pentru a ține seama de faptul că ochii dintr-un studiu sunt înrudiți între ei. Rezumatul numește STATA 16 ca program. Metodele numesc SPSS 24. Nu a existat comparație cu ochi netratați.

Tabelul lucrării enumeră opt raportări publicate între 2015 și 2023:

• Trei raportări ale grupului SCOTS din Statele Unite (Weiss și colegii), și anume două cazuri izolate la un singur pacient și o serie de 10 pacienți (20 de ochi) cu neuropatie optică ischemică. Toate au folosit concentratul propriu de măduvă osoasă al pacientului, prin combinații de căi retrobulbară, subtenoniană, intravitreană, intra-nerv optic și intravenoasă, fără markeri celulari raportați.
• Oner și colegii, 2019: 4 ochi la 4 pacienți, MSC derivate din țesut adipos plasate în spațiul supracoroidian.
• Limoli și colegii, 2021: 35 de ochi la 25 de pacienți cu neuropatie optică glaucomatoasă progresivă, fracțiune vasculară stromală din țesut adipos, supracoroidian.
• Kahraman și colegii, 2020: 29 de ochi la 23 de pacienți, MSC derivate din cordon ombilical, supracoroidian. Cauzele au fost mixte: hipertensiune intracraniană (6), glaucom (5), neuropatie optică traumatică (3), atrofie optică după o masă intracraniană (3), intoxicație cu metanol (2), atrofie optică diabetică (2), ocluzie de venă retiniană (1) și neuropatie optică ischemică (1). Aceasta a fost singura raportare care a folosit celule din cordon ombilical.
• Vilela și colegii, 2021: 2 pacienți cu glaucom cu unghi deschis avansat, MSC proprii din măduvă osoasă, intravitreean.
• Pastor și colegii, 2023: 5 pacienți cu neuropatie optică ischemică acută, MSC din măduvă osoasă de la donator, intravitreean.

Fiecare studiu a administrat celulele în ochi sau lângă ochi. Niciunul nu a testat doar administrarea intravenoasă sau intratecală.

Rezultate:

Vârsta medie cumulată a fost de 53,2 ani (cinci lucrări), iar aproximativ 61% erau bărbați. Șase lucrări au raportat acuitatea și patru au raportat grosimea RNFL. Urmărirea este descrisă ca fiind de un an, sau de 15 luni într-un studiu.

Acuitatea vizuală: logMAR mediu a trecut de la 0,90 (DS 1,23) înainte de tratament la 0,65 (DS 0,78) după, o modificare de 0,25, cu p sub 0,001. Un logMAR mai mic înseamnă o vedere mai bună. Vederea s-a îmbunătățit în fiecare studiu, cu excepția a două. Vilela și colegii nu au găsit nicio îmbunătățire, iar secțiunea de rezultate afirmă că studiul cu MSC din cordon ombilical al lui Kahraman și colegii a arătat o înrăutățire a acuității.

Stratul de fibre nervoase: Grosimea medie a RNFL a trecut de la 77,56 µm (DS 23,02) la 82,55 µm (DS 15,46), aproximativ 5 µm, cu p = 0,240. Modificarea nu a fost semnificativă statistic.

Nici vârsta (p = 0,991), nici sexul (p = 0,345) nu au fost asociate cu modificarea acuității și niciuna dintre ele nu a fost asociată cu modificarea grosimii RNFL.

Analiza de sensibilitate: Eliminarea studiilor pe rând nu a schimbat rezultatul, cu o singură excepție. Când seria SCOTS din 2017 a lui Weiss și colegii a fost lăsată deoparte, modificarea acuității vizuale nu a mai fost semnificativă. Rezultatul cumulat se sprijină deci pe o singură serie necontrolată, care a folosit căi de administrare mixte.

Siguranță: Discuția afirmă că în studiile incluse nu au fost raportate evenimente adverse, respingere sau creștere celulară anormală. Detalii din alte părți ale aceleiași lucrări contrazic acest lucru. Un pacient din studiul Vilela a fost retras din cauza unui dezlipiri de retină cu vitreoretinopatie proliferativă, iar studiul Pastor inclus a raportat o membrană epiretiniană care a dus la dezlipire de retină la 1 din 5 pacienți.

Lucrarea conține următoarele inconsecvențe:

• Rezumatul raportează 66 de ochi în șapte lucrări. Textul rezultatelor spune că au fost analizați 62 de ochi și că au fost tratați 94 de ochi la 66 de pacienți. Tabelul enumeră opt raportări, în timp ce rezumatul numără șapte.
• Rezumatul dă p = 0,174 pentru RNFL. Tabelul de rezultate dă 0,240 (0,174 este valoarea p pentru analiza vârstei).
• Discuția dă modificarea acuității ca 0,88 la 0,64. Rezultatele dau 0,90 la 0,65.
• Rezultatele spun că acuitatea s-a înrăutățit în studiul Kahraman. Discuția spune că același studiu a găsit acuitate și câmpuri vizuale îmbunătățite, fără modificarea RNFL.

Acest rezumat urmează secțiunea de rezultate și tabelele.

Concluzii:

Autorii concluzionează că terapia cu celule stem „poate îmbunătăți” acuitatea vizuală în neuropatia optică. Ei adaugă că ajungerea la studii de fază III va necesita un efort considerabil, că sunt necesare mai întâi criterii unificate de dozare și ghiduri stricte și că exosomii derivați din MSC ar trebui testați.

Autorii enumeră aceste limitări. Au fost puține studii, cu eșantioane mici. Mulți participanți erau legal orbi, iar acuitatea este greu de măsurat fiabil la astfel de pacienți, ceea ce crește riscul de părtinire. Tipurile de celule, dozele și căile nu au fost comparate. Aparatul OCT era necunoscut în cele mai multe studii. Câmpurile vizuale, ERG și presiunea oculară nu au fost analizate. Nu există date de siguranță pe termen lung, iar reacțiile imune și formarea de tumori sunt menționate ca îngrijorări deschise.

Informații de fond:

Acuitatea s-a îmbunătățit fără nicio îngroșare a stratului de fibre nervoase. Dacă celulele ar fi regenerat fibre ale nervului optic, RNFL ar trebui să se îngroașe, iar acest lucru nu s-a întâmplat. Autorii spun că nu este clar dacă câștigurile de acuitate vin direct de la celule. Ei descriu un mecanism paracrin, în care MSC eliberează factori de creștere, semnale antiinflamatorii și vezicule care ar putea ajuta celulele nervoase supraviețuitoare să funcționeze mai bine. Ei notează că MSC au rate scăzute de migrare și de diferențiere.

Despre administrarea în ochi, autorii comentează că injecția intravitreană este simplă, dar slab potrivită pentru celule, deoarece corpul vitros trebuie să rămână limpede, și sugerează că secretomul MSC ar putea evita astfel de complicații.