Terapia celulară derivată din inimă cu deramiocel în distrofia musculară Duchenne avansată (HOPE-3): un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Puncte principale și constatări:

Studiul prezentat aici este cel mai mare și cel mai riguros studiu de terapie celulară finalizat până acum în distrofia musculară Duchenne (DMD). A înrolat 106 băieți și tineri în 20 de spitale din SUA și a fost randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. Produsul, deramiocel (anterior CAP-1002), constă în celule derivate din cardiosfere, cultivate din inimi umane donate. Deramiocel nu este un produs cu celule stem mezenchimale și nu este folosit la clinica noastră, astfel că rezultatele lui nu pot fi transferate la alte tipuri de celule.

Studiul și-a atins criteriul principal de evaluare. Funcția brațului a scăzut mai lent cu deramiocel decât cu placebo, în 12 luni. Criteriul cheie legat de inimă nu a atins semnificația statistică. Tratamentul nu refac funcția pierdută și nu înlocuiește distrofina. Producătorul, Capricor Therapeutics, a finanțat studiul și a participat la analiză și la redactare.

Scop:

Testarea dacă deramiocel intravenos, la fiecare 3 luni timp de un an, încetinește pierderea funcției brațului și a inimii în DMD avansată, și confirmarea studiului HOPE-2, mult mai mic.

Metode:

Studiul a înrolat persoane de sex masculin de 10 ani sau mai în vârstă, cu DMD confirmată genetic, de orice tip de mutație. Ele erau fie non-ambulatorii (nu mai pot merge), fie „ambulatorii tardivi” (peste 10 secunde pentru a merge sau a alerga 10 metri), erau sub corticosteroizi în doză stabilă și aveau un scor de intrare Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) de la 2 până la 6 și un scor total de 40 sau mai mic (normal este 42). Criteriile de excludere au fost o fracție de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) de 35% sau mai mică, o capacitate vitală forțată sub 30% din cea prezisă sau contracturi severe ale cotului. Din 139 de persoane evaluate, 106 au fost randomizate, 54 la deramiocel și 52 la placebo. Vârsta mediană a fost de 15 ani (interval de la 10 până la 22). Doar 16 (15%) mai puteau merge. Aproximativ un sfert luau și medicamente de tip exon-skipping.

Inimile de la donatori, eligibile pentru transplant, dar nefolosite, au venit de la organizații de procurare de organe (donatori cu vârste de la 22 până la 50 de ani, de ambele sexe). Fragmente de țesut au fost cultivate în grupuri de celule numite cardiosfere, apoi expandate timp de cinci pasaje. Fiecare lot a fost testat pentru viabilitate, identitate, puritate, sterilitate și potență.

Participanții au primit 150 de milioane de celule sau un placebo cu aspect identic, prin perfuzie intravenoasă în ambulatoriu, în ziua 1 și apoi la fiecare 3 luni, timp de 12 luni. Deoarece studiile anterioare au produs reacții de tip alergic, toți au primit în prealabil corticosteroizi orali în doză mare, plus antihistaminice H1 și H2.

Criteriul principal de evaluare a fost modificarea procentuală a scorului total PUL 2.0 la 12 luni. Criteriul secundar cheie a fost modificarea LVEF la RMN cardiac, citită central de evaluatori în orb. Alte criterii au inclus partea de nivel mijlociu (cot) a PUL, cicatricile cardiace la RMN și un test punctat video, în care participantul mănâncă zece îmbucături de mâncare.

Modificarea analizei principale: Analiza principală a fost modificată târziu. În iulie 2025, FDA a refuzat aprobarea deramiocel doar pe baza datelor HOPE-2. După o întâlnire cu FDA, versiunea 9.0 a protocolului (septembrie 2025) a confirmat PUL 2.0 total drept criteriu principal și a schimbat analiza de la modificare absolută la modificare procentuală față de valoarea inițială. Ultima perfuzie fusese administrată în iunie 2025. Baza de date a fost deblocată (unblinded) la 25 noiembrie 2025, după ce planul statistic era finalizat. Modificarea a fost deci făcută înainte ca cineva să vadă rezultate deblocate, deși administrarea dozelor se încheiase deja.

Rezultate:

Funcția brațului (criteriul principal, atins): Diferența de modificare procentuală a PUL 2.0 total a fost de 4,55 puncte procentuale în favoarea deramiocel (IÎ 95% de la 0,47 până la 8,63; p = 0,029). În termeni absoluți, aceasta corespunde unui avantaj de 1,2 puncte pe o scală de 42 de puncte. Grupul cu placebo a pierdut 2,72 puncte în cursul anului, în concordanță cu istoricul natural publicat. Autorii descriu rezultatul ca o încetinire de aproximativ 54% a declinului. Analiza de sensibilitate prespecificată, care folosește modificarea absolută, metoda inițială, a dat p = 0,0503, la limită sub pragul obișnuit.

Pentru funcția la nivelul cotului, diferența PUL de nivel mijlociu a fost de 8,12 puncte procentuale (p = 0,008), egală cu 1,0 punct. Testul de alimentare punctat video a favorizat și el deramiocel (p nominal = 0,0176).

Funcția inimii (criteriul secundar cheie, neatins): Doar 83 dintre cei 106 au avut RMN utilizabil la ambele momente. Diferența ordonată (ranked) a modificării LVEF a fost 9,51 (IÎ 95% de la -1,64 până la 20,65; p = 0,0935), o diferență absolută de 1,92 puncte procentuale. Deoarece acest criteriu nu a fost atins, autorii afirmă că fiecare valoare p de după el în secvența de testare este nominală și doar descriptivă. Rezultatele următoare intră sub această restricție:

• Băieți cu cardiomiopatie existentă (64 din 83): modificarea LVEF +0,45 cu deramiocel față de -2,33 cu placebo (p nominal = 0,0165).
• Cicatricile cardiace au fost măsurate la doar 22 de participanți cu scanări perechi. Diferența a fost de -3,01 segmente cardiace afectate (p = 0,022). Cicatricea ca procent din mușchiul inimii nu a atins semnificația (p = 0,0645).
• Nicio diferență în volumele inimii, în testul cardiac compozit, în troponină sau în CK-MB.

LVEF inițială a fost inegală, 54,4% cu deramiocel față de 59,6% cu placebo.

Siguranță: 105 participanți au primit doze și au fost înregistrate 594 de evenimente adverse, 98% dintre ele ușoare sau moderate. Nu au existat decese.

• Orice eveniment advers: 50 din 53 (94,3%) cu deramiocel, 43 din 52 (82,7%) cu placebo.
• Reacții de hipersensibilitate: 22 din 53 (41,5%, 55 de evenimente) cu deramiocel față de 8 din 52 (15,4%, 18 evenimente) cu placebo, în ciuda pretratamentului.
• Evenimente considerate legate de produs sau de perfuzie: 44 (83,0%) față de 19 (36,5%).
• Cele mai frecvente: durere de cap 35,2%, tuse 15,2%, febră 14,3%, greață 12,4%, tahicardie 12,4%, în mare parte dispărute în 24 până la 48 de ore.
• Evenimente adverse grave: 1 cu deramiocel, 5 cu placebo. Gradul 3 sau mai mare: 1 față de 3 participanți.
• Două evenimente grave au fost legate de tratament: o reacție moderată la perfuzie cu deramiocel (băiatul a continuat fără recidivă) și o reacție anafilactică de gradul 4 la un participant cu placebo, care a necesitat adrenalină, presupus din cauza unui ingredient prezent în ambele preparate.

Concluzii:

Autorii concluzionează că deramiocel încetinește progresia DMD, cu un profil de siguranță favorabil. Ei notează că reacțiile ușoare până la moderate înseamnă că trebuie administrat sub supraveghere medicală într-un centru de perfuzii.

Limitările pe care le enumeră sunt un eșantion modest, 12 luni de urmărire, variație mare între pacienți, mai mulți progresori lenți cu placebo (5 față de 1), funcție cardiacă inițială inegală și scanări RMN pierdute din cauza calității slabe a imaginii. Rezultatele raportate de pacienți nu sunt încă publicate, iar cea mai mică modificare procentuală semnificativă clinic a PUL 2.0 nu a fost stabilită. Este nevoie de o urmărire mai lungă pentru durabilitate, siguranță pe termen lung și orice efect asupra supraviețuirii.

Informații de fond:

Celulele derivate din cardiosfere supraviețuiesc doar 1 până la 2 săptămâni după perfuzie. Ele nu devin mușchi și nu furnizează distrofină. Mecanismul propus este eliberarea de vezicule extracelulare care transportă semnale ARN, ce îndepărtează macrofagele și fibroblastele de inflamație și de cicatrizare.

O diferență de 1,2 puncte pe o scală de 42 de puncte este mică în termeni absoluți. Autorii susțin că este relevantă clinic, deoarece un punct la nivelul cotului poate decide dacă un băiat se mai poate hrăni singur, abilitatea pe care părinții o plasează pe primul loc. Constatările privind inima sunt încurajatoare, dar, după propriile reguli statistice ale studiului, rămân neconfirmate.