Tratamentul cu sânge din cordonul ombilical la copiii cu paralizie cerebrală: metaanaliză pe date individuale ale participanților, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Până acum, această lucrare este cea mai riguroasă analiză cumulată a tratamentului cu sânge din cordonul ombilical (UCB) în paralizia cerebrală. În loc să combine mediile publicate în fiecare articol, autorii au obținut de la echipele studiilor originale din Statele Unite, Coreea de Sud, Iran și Australia datele brute, copil cu copil, și le-au reanalizat într-un singur model. Cu date la acest nivel au putut examina influența dozei de celule și a vârstei și au putut identifica ce copii răspund, întrebări la care niciun studiu individual nu putuse răspunde.

Sângele din cordon a îmbunătățit funcția motorie grosieră mai mult decât tratamentul de control, cu aproximativ 1,4 puncte pe GMFM-66 la 6 și 12 luni. Efectul este modest. S-a concentrat la copiii mai mici, cu paralizie cerebrală mai ușoară, care au primit doze mai mari de celule. La copiii de la nivelurile GMFCS IV și V nu s-a detectat un efect semnificativ la nicio doză.

Scop:

Stabilirea efectului UCB asupra funcției motorii grosiere (GMFM-66) la 1, 3, 6 și 12 luni, dacă doza de celule modifică acest efect, ce copii răspund și cât de sigur este UCB în comparație cu grupurile de control.

Metode:

Autorii au făcut o revizuire sistematică și o metaanaliză într-o singură etapă pe date individuale ale participanților, înregistrată în prealabil (PROSPERO CRD42021259527). Bazele de date și ClinicalTrials.gov au fost căutate pe 9 mai 2024.

A fost eligibil orice studiu clinic în limba engleză, controlat sau nu, care a administrat UCB autolog sau alogen, pe orice cale, persoanelor cu paralizie cerebrală de orice vârstă și a colectat scorurile GMFM-66 la început și la urmărire. Eritropoietina (EPO) administrată concomitent a fost permisă.

Din 13 studii eligibile, date brute au venit de la 11 (7 studii controlate și 4 studii cu un singur braț, unul nepublicat), rezultând 498 de înregistrări de la 447 de copii. Echipele a două studii mici cu un singur braț (26 de copii) nu au răspuns.

Analiza principală a comparat 170 de copii care au primit doar UCB cu 171 de copii din grupurile de control. Copiii care au primit EPO au fost analizați separat, iar orice copil care a primit mai mult de o doză de UCB a fost exclus. Modelele au fost ajustate pentru GMFM-66 de la început și pentru diferențele dintre studii.

Vârsta medie a fost de 54,6 luni (între 8 luni și 18,9 ani). Băieții au reprezentat 60% dintre copii. Paralizia cerebrală a fost spastică la 90% și bilaterală la 85%, iar 52% erau la nivelul GMFCS IV sau V.

Tratament: 84% din sângele din cordon a fost alogen, iar 86% din acesta a provenit de la un donator neînrudit. Doar 26% dintre cei care au primit celule alogene nu au avut nicio incompatibilitate HLA. Toate studiile, cu excepția unuia, au administrat perfuzii intravenoase. Excepția a fost un studiu iranian cu 72 de copii, care a administrat intratecal 5 × 10⁶ celule mononucleare pe kg. Doza intravenoasă medie a fost de aproximativ 56 × 10⁶ celule nucleate totale (TNC) pe kg, între 9,7 și 210,3 × 10⁶ după imputarea valorilor lipsă. Analiza dozei a acoperit doar copiii care au primit celule intravenos.

Din cele 7 studii randomizate, 4 au fost evaluate cu risc scăzut de eroare sistematică, 1 cu unele semne de întrebare și 2 cu risc ridicat. Nu s-a găsit niciun semn de eroare de publicare.

Rezultate:

Față de grupurile de control, GMFM-66 a fost mai mare după UCB cu:

• 1,36 puncte la 6 luni (IÎ 95% 0,41 până la 2,32, p = 0,005)
• 1,42 puncte la 12 luni (IÎ 95% 0,31 până la 2,52, p = 0,012)
• Nicio diferență semnificativă la 1 lună (p = 0,97) sau la 3 luni (p = 0,26)

Rezultatele au fost asemănătoare când au fost adăugați copiii tratați cu EPO (1,18 și 1,23 puncte), când au fost eliminate studiile cu un singur braț și când a fost eliminat studiul nepublicat. Autorii consideră întârzierea compatibilă cu un tratament care acționează prin calmarea inflamației și susținerea reparării, iar terapia trebuie apoi să transforme aceste efecte în abilități.

Doza: Efectul a crescut odată cu numărul de celule administrate, semnificativ la 3 luni (p sub 0,001) și la 12 luni (p = 0,047). La 3, 6 și 12 luni, efectul mediu a fost aproape de zero sau sub zero pentru doze sub aproximativ 50 × 10⁶ TNC pe kg.

Severitatea: Efectul a fost semnificativ mai mare la nivelurile GMFCS I până la III decât la nivelurile IV până la V, la 3 luni (p = 0,003), 6 luni (p = 0,047) și 12 luni (p sub 0,001), iar acest lucru s-a menținut după ajustarea pentru vârstă. Dozele mai mari au produs câștiguri mai mari în grupul mai puțin afectat. În grupul GMFCS IV până la V nu s-a detectat un efect semnificativ la nicio doză.

După ajustarea pentru severitate, copiii mai mici au răspuns mai bine la 6 luni (p = 0,035) și la 12 luni (p = 0,024). Autorii îi descriu pe cei care au răspuns cel mai bine drept copii sub aproximativ 5 ani. Răspunsul nu a diferit după cauza sau tipul paraliziei cerebrale, iar un avantaj aparent la copiii născuți aproape de termen a dispărut după ajustarea pentru severitate.

Sângele din cordon alogen de la donatori neînrudiți a părut să dea rezultate mai bune decât cel autolog, dar cei care au primit celule alogene au primit o doză de peste două ori mai mare (în medie 71,3 față de 31,1 × 10⁶ TNC pe kg). După ajustarea pentru doză, diferența nu a mai fost semnificativă. Nici incompatibilitatea HLA nu a făcut o diferență semnificativă, deși intervalele de încredere au fost largi.

Siguranță: În toate cele 13 studii au existat 924 de evenimente adverse și 87 de evenimente adverse grave. Evenimentele grave au apărut într-un procent asemănător cu UCB (52 de evenimente la 324 de participanți, 16,0%) și fără UCB (35 la 272, 12,9%). Doar un eveniment grav a fost considerat cu siguranță legat de UCB. A fost o reacție tratabilă la crioprotector în timpul perfuziei, cu umflare și roșeață în jurul unui ochi. Au fost înregistrate și cel puțin cinci reacții mai ușoare la perfuzie (urticarie, febră, tuse, greață).

Concluzii:

UCB este sigur și îmbunătățește funcția motorie grosieră la unii copii cu paralizie cerebrală, cu efecte mai mari la doze mai mari și la copiii mai mici cu dizabilitate mai ușoară. Raportat la pragurile publicate pentru o schimbare importantă clinic a GMFM-66, autorii evaluează câștigurile ca medii până la mari, în special în subgrupurile care au răspuns.

Autorii enumeră mai multe limitări. Studiile au diferit mult ca participanți, produse și calendar, ceea ce a slăbit analizele pe subgrupuri. Reabilitarea primită de fiecare copil nu a putut fi luată în calcul, așa că contribuția terapiei nu poate fi separată de cea a celulelor. Datele despre cauza leziunii au fost inconsecvente. Unele studii au avut risc ridicat de eroare sistematică, iar datele din studiile cu un singur braț riscă să confunde dezvoltarea normală cu efectul tratamentului. Doar funcția motorie grosieră a putut fi analizată. Ei cer un studiu de fază 3 bine conceput.

Mai mulți autori declară interese financiare, inclusiv redevențe de la companii de sânge din cordon și brevete pentru utilizarea UCB în paralizia cerebrală. Studiul în sine nu a fost finanțat.

Informații de fond:

Se consideră că sângele din cordon acționează prin semnalizare. Nu se așteaptă ca el să înlocuiască celulele cerebrale. Discuția ridică încă două aspecte relevante pentru planificarea tratamentului. În primul rând, copiii cu paralizie cerebrală mai ușoară ating aproximativ 90% din potențialul lor motor înainte de vârsta de 5 ani, unul dintre motivele pentru care tratamentul mai timpuriu poate fi mai eficient. În al doilea rând, autorii propun studierea unor doze de peste 150 × 10⁶ TNC pe kg, deși atingerea lor ar putea necesita sânge din cordon de la mai mulți donatori. Ei avertizează că expunerea repetată la donatori diferiți are un risc teoretic de sensibilizare imunitară, că ar fi necesară o monitorizare pe termen lung (inclusiv pentru anticorpi anti-HLA) și că dozele repetate trebuie încă testate în studii de înaltă calitate.