Dovezi clinice pentru celulele stromale mezenchimale în paralizia cerebrală: revizuire exploratorie cu metaanaliză a eficacității asupra funcției motorii grosiere, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Această revizuire adună ce se știe public despre tratamentul cu celule stromale mezenchimale (MSC) în paralizia cerebrală, pe baza rapoartelor publicate, a studiilor înregistrate și a programelor declarate de acces compasional. Este relevantă pentru familii deoarece MSC din țesutul cordonului ombilical, administrate intratecal sau intravenos și de obicei de mai multe ori, s-au dovedit a fi cea mai frecventă formă în care acest tratament a fost administrat în lume.

Rezultatele principale sunt favorabile. În șase studii controlate, MSC au îmbunătățit funcția motorie grosieră cu o mărime mare a efectului și nu au fost raportate evenimente adverse grave. Autorii, conduși de la Cerebral Palsy Alliance Research Institute din Sydney, prezintă și punctele slabe. Studiile diferă foarte mult între ele, iar două din cinci studii evaluate au avut un risc ridicat de eroare sistematică. Nu a fost publicat niciun studiu de fază 3, iar aproape o treime dintre pacienții tratați au primit celule în afara unui studiu.

Scop:

Descrierea celor care au fost tratați cu MSC pentru paralizie cerebrală, cu ce celule, pe ce cale, în ce doză și în ce tip de studiu, precum și estimarea efectului asupra funcției motorii grosiere printr-o metaanaliză a studiilor controlate.

Metode:

Autorii au făcut o revizuire exploratorie (scoping review) după ghidul PRISMA-ScR, cu un protocol publicat. Au căutat în MEDLINE, Cochrane Central și Embase pe 20 mai 2024, iar în douăsprezece registre de studii și în literatura gri până pe 13 februarie 2025.

Revizuirea a inclus orice raport clinic publicat sau studiu înregistrat, de orice fază și în orice limbă, în care s-au administrat MSC din orice sursă pentru tratarea paraliziei cerebrale. Au fost eligibile și rezumatele de la congrese și programele înregistrate de acces compasional. Au fost excluse produsele de tip secretom, cum ar fi veziculele extracelulare, produsele celulare mixte și celulele din sânge de cordon sau din măduva osoasă care nu au fost expandate sau îmbogățite în MSC.

Pentru metaanaliză, studiile controlate care au raportat orice versiune a Gross Motor Function Measure (GMFM) au fost cumulate în RevMan 5.4, cu un model cu efecte aleatorii și diferențe medii standardizate (SMD). Riscul de eroare sistematică a fost evaluat independent de doi autori cu instrumentul Cochrane RoB 2.

Rezultate:

În total au fost incluse 30 de rapoarte publicate și 10 studii înregistrate, cu 1.292 de persoane cu paralizie cerebrală cu vârste între 6 luni și 45 de ani. Au existat 16 rapoarte sau serii de cazuri, 8 studii de fază 1, 12 studii de fază 2, 2 studii de fază 3 (ambele înregistrate ca finalizate, niciunul publicat) și 1 program de acces compasional.

• 31% din toți participanții (401 persoane) au fost tratați prin acces compasional sau extins, cea mai mare pondere. Studiile de fază 2 au reprezentat 27%.
• Cele mai multe celule au fost alogene, iar sursa cea mai frecventă a fost țesutul cordonului ombilical (75% potrivit rezumatului). Pentru 21,9% dintre participanți sursa celulelor nu a fost raportată.
• Cele mai frecvente căi au fost cea intratecală (40%) și cea intravenoasă (38%), urmate de ambele împreună. În total s-au folosit unsprezece căi sau combinații, inclusiv injecția în creier sau în ventriculii cerebrali la aproximativ 5% dintre participanți.
• 72% dintre participanți au primit două sau mai multe doze, între 2 și 32 de administrări. 69% au primit o doză fixă, indiferent de greutate, zece studii nu au oferit informații despre doze, iar un studiu a administrat până la 750 de milioane de celule în 8 tratamente pe 4 căi. Severitatea și tipul paraliziei cerebrale nu au fost raportate de multe ori.

Efectul asupra funcției motorii grosiere: Au fost luate în calcul opt studii controlate, iar șase au avut date utilizabile. Față de grupurile de control:

• 1 lună: niciun efect (SMD 0,00, IÎ 95% -0,65 până la 0,66, p = 1,00; doar două studii)
• 3 luni: SMD 1,05 (0,19 până la 1,92, p = 0,02)
• 6 luni: SMD 0,97 (0,30 până la 1,64, p = 0,005)
• 12 luni: SMD 0,99 (0,30 până la 1,67, p = 0,005)

După convenția lui Cohen, acestea sunt efecte mari. Heterogenitatea a fost considerabilă peste tot (I² 64% până la 90%), adică studiile individuale au dat rezultate destul de diferite.

Subgrupuri: La 12 luni nu a existat o diferență semnificativă între o doză și mai multe doze (p = 0,38) sau între administrarea intratecală și cea intravenoasă (p = 0,47). La 3 luni nu a existat o diferență semnificativă între MSC din măduva osoasă și MSC din țesutul cordonului (p = 0,33). Gruparea studiilor în acest fel a eliminat heterogenitatea reziduală, așa că autorii consideră schema, calea și sursa drept motive plauzibile pentru care studiile nu concordă, fără a putea spune care opțiune este mai bună. Studiul cu cel mai mare efect a fost și cel care a administrat cele mai multe doze (opt). Au existat prea puține date pentru a analiza vârsta, severitatea sau doza de celule.

Riscul de eroare sistematică: Din cinci studii evaluate, unul a ridicat unele semne de întrebare, iar două au avut risc ridicat (raportare selectivă într-unul, abateri de la intervenția planificată în celălalt).

Siguranță: Nu au fost raportate evenimente adverse grave în niciun studiu care a raportat date de siguranță. Totuși, 7 din cele 30 de rapoarte publicate nu conțineau nicio informație despre siguranță sau efecte adverse.

• După MSC intravenoase: febră, diaree, vărsături și dificultăți de respirație, în mare parte reacții ușoare și scurte la perfuzie.
• După MSC intratecale: febră, iritabilitate, durere de cap, durere lombară, vărsături, greață și meningism, în concordanță cu modificările de presiune a lichidului cefalorahidian.
• Toate evenimentele au putut fi tratate și au dispărut în câteva zile. În singurul studiu care a verificat acest lucru, doi participanți au dezvoltat anticorpi anti-HLA de clasa I specifici donatorului, fără simptome.

Concluzii:

MSC par sigure și îmbunătățesc scorurile GMFM cu un efect cumulat mare, dar varietatea produselor, dozelor, căilor și schemelor face ca datele să fie greu de combinat. Autorii cer studii comparative directe, studii de fază avansată cu putere statistică suficientă și rezultate comune, precum și partajarea datelor la nivel de copil, astfel încât o metaanaliză pe date individuale ale participanților, ca aceea făcută pentru sângele din cordon, să poată identifica cea mai bună sursă, cale, doză și pe cei care răspund.

Ca limitări, autorii arată că înregistrările din registre, rapoartele de caz și datele din accesul compasional sunt dovezi de calitate mai scăzută și că datele lipsă au fost răspândite. Urmărirea a depășit rar 12 până la 24 de luni, așa că nu există rezultate pe termen lung. Aceasta este o lacună importantă mai ales pentru copiii mici care nu și-au atins încă potențialul motor. Funcția motorie grosieră a fost singurul rezultat cumulat.

Informații de fond:

Se consideră că MSC acționează prin semnale antiinflamatoare și imunomodulatoare. Nu se consideră că se transformă în celule cerebrale. Celulele administrate într-o venă nu traversează bariera hematoencefalică în număr semnificativ. Ele rămân în plămâni și sunt eliminate rapid de macrofage, iar cercetările de laborator sugerează că această eliminare este necesară pentru efectul lor.

În ceea ce privește comparația cu sângele din cordon, un studiu anterior de fază 2 (Sun și colaboratorii, 2022) a sugerat că sângele din cordon ar putea produce un efect mai mare și mai timpuriu decât MSC din țesutul cordonului, deși nu avea putere statistică suficientă pentru a le compara. Autorii susțin că rezultatul lor cumulat menține MSC printre opțiuni și adaugă că MSC nu necesită compatibilitate cu donatorul și permit doze repetate.

Autorii consideră frapant că tratamentul a trecut la accesul compasional deși niciun produs sau regim cu MSC nu a ajuns la faza 3, lucru pe care îl pun parțial pe seama lipsei de interes comercial. Ei scriu că persoanele cu paralizie cerebrală nu ar trebui să depindă pe termen lung de accesul compasional. În opinia lor, prioritatea este cercetarea care să stabilească un profil complet de siguranță și eficacitate.