Terapii celulare pentru neuropatia optică traumatică: progrese recente, provocări și perspective

Puncte principale și constatări:

Această revizuire narativă din Shanghai acoperă abordările bazate pe celule încercate pentru neuropatia optică traumatică (TON), adică leziunea nervului optic care urmează unei lovituri la cap sau la față. Se bazează pe 189 de articole. Aproape toate dovezile sunt preclinice și provin din experimente pe șobolani și șoareci, de obicei după o strivire deliberată a nervului optic. Există doar două studii mici de fază I la oameni.

Părțile cele mai relevante pentru familii sunt cele două studii pe oameni (unul a folosit celule stem mezenchimale (MSC) din cordon ombilical și nu a găsit nicio diferență de vedere față de operația singură), rezultatele pe animale pentru MSC din cordon ombilical, din jeleul Wharton și din placentă, precum și lista a ceea ce nu se știe încă. Trebuie menționată o discrepanță. Rezumatul lucrării spune că cele două studii au „confirmat siguranța și beneficiile potențiale”, cu „îmbunătățiri raportate ale acuității vizuale”. În corpul lucrării, doar unul dintre cele două a raportat o vedere mai bună, la patru pacienți fără grup de control.

Scop:

Revizuirea mecanismelor și a modelelor animale ale TON, rezumarea lucrărilor experimentale și clinice despre terapiile bazate pe celule și prezentarea obstacolelor din calea utilizării clinice.

Metode:

Un autor a căutat în PubMed și Web of Science, între mai 2024 și ianuarie 2025, articole în limba engleză din 2000 până în 2025. ClinicalTrials.gov și registrul chinez ChiCTR au fost căutate pentru studii (accesate la 21 ianuarie 2025). Secțiunea despre terapia celulară se sprijină pe 11 articole despre înlocuirea celulelor ganglionare, 13 despre MSC, 5 despre celule stem/progenitoare neuronale și 11 despre produse derivate din celule. Nu a existat o notare formală a calității și nici o analiză cumulată.

Rezultate:

TON apare în 0,5 până la 5% dintre traumatismele craniene închise și este unilaterală în peste 96% dintre cazuri. Segmentul nervului din interiorul canalului optic osos este locul leziunii în 71,4% dintre cazuri. La OCT, stratul de celule ganglionare începe să se subțieze în decurs de 2 săptămâni, iar subțierea se stabilizează la aproximativ 20 de săptămâni, perioadă pe care autorii o consideră cea în care ar trebui administrat tratamentul. Nu există un tratament standard agreat. Steroizii, chirurgia de decompresie și simpla observare au toate rezultate contradictorii.

Înlocuirea celulelor ganglionare (studii pe animale): Celule de tip ganglionar pot fi obținute din celule stem embrionare sau pluripotente induse în 7 până la 60 de zile. Injectate în ochii rozătoarelor (10.000 până la 500.000 de celule), au supraviețuit de la 3 săptămâni până la 5 luni, iar unele s-au așezat în stratul de celule ganglionare. Supraviețuirea a fost mai mică în ochii cu nerv strivit decât în cei sănătoși și niciun studiu nu a arătat reconectarea la creier. Riscurile menționate sunt tumorile provocate de celulele stem rămase și respingerea imună.

Celule stem mezenchimale (studii pe animale): Sunt tabelate douăsprezece studii, cu MSC din măduvă osoasă, grăsime, ligament periodontal, placentă, sânge din cordonul ombilical și jeleul Wharton.

• Căile și dozele per ochi au fost: intravitreană 20.000 până la 500.000 de celule, subtenoniană (lângă ochi) 1 până la 2 milioane și peribulbară 10 milioane. Singurul studiu intravenos a folosit 1 milion de MSC derivate din placentă și a raportat o supraviețuire mai bună a axonilor la 28 de zile.
• Constatarea constantă este protecția, văzută ca mai multe celule ganglionare supraviețuitoare și mai multă regenerare a axonilor, timp de 14 până la 240 de zile. Efectul cel mai lung (240 de zile) a urmat celei mai mari doze intravitreene de MSC din măduvă osoasă de șobolan. În acel studiu, axonii regenerați au ajuns la creier, dar comportamentul vizual al animalelor nu s-a îmbunătățit.
• MSC din jeleul Wharton au dus la supraviețuirea pe termen lung a celulelor ganglionare și la o recuperare parțială a funcției sinaptice la 120 de zile. Un studiu a constatat însă că ele au atras multe celule imune activate, care au perturbat structura stratificată a retinei, aparent temporar.
• MSC din sângele cordonului ombilical, cultivate ca strat plat, au îmbunătățit potențialele evocate vizuale la flash. Aceleași celule cultivate ca sferoide nu le-au îmbunătățit. Precondiționarea prin hipoxie a făcut MSC derivate din placentă mai eficiente.
• Cele mai multe celule injectate rămân în corpul vitros 2 până la 18 săptămâni și puține pătrund în retină. MSC nu au avut nevoie să devină celule nervoase ca să aibă efect, ceea ce este atribuit factorilor secretați (BDNF, CNTF, VEGF) și calmării inflamației.

Cinci studii au folosit celule stem/progenitoare neuronale la animale. Administrate intravenos, celulele derivate din celule stem embrionare umane au dublat aproximativ supraviețuirea celulelor ganglionare, dar nu au îmbunătățit un test de comportament vizual.

Vezicule extracelulare (studii pe animale): Au fost găsite unsprezece studii, cu observare timp de 10 până la 60 de zile. Veziculele din MSC de cordon ombilical, de măduvă osoasă și de placentă, din celule Schwann și din alte surse au îmbunătățit supraviețuirea celulelor ganglionare. Două studii cu vezicule de MSC din cordon ombilical nu au concordat. În primul, trei doze de 1 × 10⁹ particule au protejat celulele, dar nu au regenerat axonii. În celălalt, o singură doză de 3 × 10⁹ a îmbunătățit supraviețuirea, regenerarea axonilor, grosimea stratului de fibre nervoase și ERG pattern la 21 de zile. Veziculele nu se pot divide și provoacă un răspuns imun redus, dar sunt eliminate rapid din corpul vitros, iar o doză mai mare nu este întotdeauna mai bună. Doza potrivită, momentul și sursa sunt toate necunoscute.

Cele două studii pe oameni:

• China, ChiCTR-TRC-14005093 (Li și colegii, 2021): un studiu de fază I, deschis (open-label), pe 20 de pacienți, desfășurat din septembrie 2014 până în iulie 2016. La zece s-au folosit MSC din cordon ombilical pe un burete de gelatină, plasat direct pe nervul lezat în timpul operației de decompresie a canalului optic, iar ceilalți au avut doar operația. În 6 luni nu au existat complicații sistemice sau oculare și nici evenimente adverse legate de transplant. Recuperarea a continuat aproximativ 1 lună în grupul cu MSC, față de aproximativ 1 săptămână la martori, dar nu a existat o diferență semnificativă în îmbunătățirea vederii între grupuri. Revizuirea sugerează drept motive posibile eșantionul mic și vederea inițială foarte slabă.
• Coreea de Sud, NCT05147701 (Sung și colegii, 2020): un studiu de fază I, deschis (open-label). Au fost înrolați cinci pacienți, iar unul s-a retras din cauza unei leziuni coexistente la nivelul foveei. Patru au primit MSC derivate din placentă prin injecție subtenoniană. În 12 luni nu a existat creștere celulară anormală, tumoră, inflamație severă sau alt eveniment grav, iar acuitatea vizuală s-a îmbunătățit la toți patru. Nu a existat grup de control.

Concluzii:

Autorii consideră terapia bazată pe celule pentru TON ca fiind promițătoare, dar încă nepregătită pentru uz clinic. Ei cer o observare mai lungă (majoritatea studiilor pe animale se opresc la aproximativ 30 de zile), testarea pe primate înainte de oameni și doze și căi standardizate. Axonii regenerați la animale sunt în mare parte nemielinizați, ceea ce limitează funcția. Ei afirmă că terapia celulară „nu poate elimina riscurile de inflamație după administrarea celulelor” și că necesitatea imunosupresiei rămâne o întrebare deschisă.

Limitările pe care le enumeră sunt restrângerea la lucrări în limba engleză, concentrarea pe perioada 2018 până în ianuarie 2025 și o bază de dovezi subțire pentru celulele progenitoare neuronale.

Informații de fond:

Modelul de strivire are limite ca ghid pentru practica clinică. În modelul standard la rozătoare, aproximativ 70% dintre celulele ganglionare degenerează între zilele 3 și 8, aproximativ 20% supraviețuind în ziua 14 și 10% în ziua 28. Cele mai multe studii tratează imediat după leziune, în timp ce un pacient poate căuta tratament la luni sau la ani după traumatism. Revizuirea nu oferă dovezi de beneficiu în atrofia optică traumatică veche, bine instalată.

Revizuirea numește administrarea intravitreană, subtenoniană, intravenoasă și peribulbară ca fiind căile folosite în cercetarea TON și descrie injecția subtenoniană ca fiind mai puțin invazivă și mai sigură pentru tratamentul repetat decât injecția intravitreană. Administrarea intratecală nu a fost testată în niciun studiu TON pe care îl acoperă.