Analiză retrospectivă a siguranței și eficacității administrării de celule stem din gelatina Wharton la copiii cu spina bifida, rezumatul studiului

Puncte principale și rezultate:

Acesta este unul dintre puținele studii publicate despre tratamentul cu celule stem administrat după naștere copiilor cu spina bifida, iar cu 28 de pacienți este cel mai mare dintre ele. Copii și adolescenți din Polonia, cu vârste între 1 și 18 ani, au primit perfuzii intravenoase cu celule stem mezenchimale de la donatori, crescute din gelatina Wharton, țesutul moale din interiorul cordonului ombilical. Aceasta este aceeași sursă de țesut ca a celulelor stem mezenchimale din cordonul ombilical folosite la Beike, deși dozele, căile de administrare și planurile de tratament diferă.

Articolul raportează că 21 din cei 26 de copii cu date de urmărire s-au ameliorat într-un fel, cel mai des la controlul vezicii urinare și al intestinului și la forța musculară, iar efectele adverse au fost ușoare și au trecut de la sine. Totuși, este o analiză retrospectivă a unui tratament administrat și plătit în practica obișnuită, fără grup de control, iar rezultatele au fost notate de un singur neurolog pe o scală simplă care înregistra doar ameliorarea. Cei 5 copii care nu s-au ameliorat se opriseră toți după o singură perfuzie, ceea ce face legătura dintre doză și răspuns greu de interpretat. Ambii autori lucrează pentru compania care a produs celulele, iar această companie a sponsorizat studiul. Rezultatele sunt încurajatoare, dar nu pot arăta că celulele au cauzat ameliorările.

Scop:

Descrierea siguranței și a rezultatelor administrării de celule stem mezenchimale din gelatina Wharton (WJ-MSC) la copiii cu spina bifida tratați în cadrul unui experiment medical terapeutic și căutarea factorilor care prezic un răspuns.

Metode:

O analiză retrospectivă a fișelor medicale a 28 de pacienți polonezi cu vârste între 1 și 18 ani (vârsta mediană 4 ani), tratați între noiembrie 2014 și martie 2018. Celulele au fost administrate de un medic, ca parte a unei proceduri comerciale în practica clinică zilnică, nu într-un studiu planificat, și nu a existat un grup de comparație. Autorii declară că nu au avut nicio influență asupra selecției pacienților, a dozei, a numărului de doze, a căii de administrare sau a modului de evaluare a rezultatelor. Aprobarea etică a venit de la Universitatea de Medicină din Lublin și de la Camera Regională a Medicilor și Medicilor Dentiști din Lublin, iar părinții și-au dat consimțământul scris.

Celulele au fost celule stem mezenchimale de la donatori (alogene), din gelatina Wharton a cordoanelor ombilicale ale unor nou-născuți polonezi sănătoși, preparate și congelate conform Bunelor Practici de Fabricație în laboratorul Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). Viabilitatea după decongelare a fost de 91 până la 100% (mediană 96%). Majoritatea celulelor au fost folosite la pasajul 4 sau mai mic, iar 7 loturi după pasajul 5.

Fiecare copil a primit 1 până la 5 injecții intravenoase într-o singură serie, la aproximativ două luni distanță. Fiecare injecție conținea 10, 20, 30 sau 40 de milioane de celule, în funcție de greutatea corporală, cu ținta de aproximativ 1 milion de celule pe kg. Pe parcursul seriei, totalul a fost de 0,9 până la 5,0 milioane de celule pe kg (mediană 2,6 milioane pe kg). Un copil cu un răspuns foarte bun a făcut o a doua serie de încă 2 injecții, 15 luni mai târziu.

Același neurolog, care era investigatorul studiului, a examinat fiecare copil în ziua fiecărei perfuzii. Ea a evaluat calitatea vieții și autoservirea (capacitatea de a se îngriji singur în activitățile zilnice) pe o scală de șase puncte, de la 0 (nicio ameliorare) la 5 (ameliorare excelentă), de fiecare dată în comparație cu vizita anterioară. A înregistrat și ameliorarea, agravarea sau lipsa de schimbare în 17 domenii funcționale. Pentru 5 copii, PBKM a colectat relatările părinților și ale terapeuților și le-a comparat cu evaluările ei. Schimbările din cele 17 domenii au fost testate cu un test al semnelor, pe care autorii îl descriu ca având putere statistică redusă, iar posibilii predictori ai răspunsului au fost testați prin mai multe teste de corelație și chi-pătrat.

Rezultate:

Date de urmărire au fost disponibile pentru 26 din cei 28 de copii (vârste între 1 și 15 ani, mediană 4).

• General: 21 din 26 de copii (81%) au arătat o anumită ameliorare a stării de sănătate.
• Calitatea vieții: 21 de copii (81%) au avut un scor mai mare al calității vieții, cu un câștig median de 2 puncte în rândul lor.
• Autoservirea: 10 copii (38%) au avut o ușoară creștere a autoservirii, cu un câștig median de 1 punct. Toți cei 10 primiseră cel puțin 3 perfuzii.
• Grupuri de răspuns: 10 copii s-au ameliorat atât la calitatea vieții, cât și la autoservire, 11 doar la calitatea vieții, iar 5 la niciuna. Toți cei 5 copii fără răspuns primiseră o singură perfuzie. Dintre cei 8 copii fără ameliorare după prima perfuzie, 5 nu au continuat tratamentul.
• Domenii funcționale: S-a înregistrat ameliorare în 12 din cele 17 domenii. Cinci au atins semnificația la testul semnelor: controlul urinării și al defecației (11 copii, 42%), forța musculară (9, 35%), funcția cognitivă (8, 31%), tonusul muscular (6, 23%) și dezvoltarea motorie grosieră (6, 23%). Sensibilitatea profundă și cea superficială s-au ameliorat la câte 4 copii, iar comunicarea la 5, dar aceste schimbări nu au fost semnificative. Nu s-a înregistrat nicio ameliorare la motricitatea fină, simțuri, circulație, emoții sau implicare.
• Părerea părinților: La cei 5 copii cu relatări ale părinților, părinții au avut tendința să vadă mai multă ameliorare decât investigatorul.
• Predictori ai răspunsului: Vârsta, mărimea unei doze unice și greutatea corporală nu au fost legate de ameliorarea medie a calității vieții. Numărul total de celule pe kg pe parcursul seriei a fost legat de aceasta (corelație 0,54, p = 0,005, explicând aproximativ 23% din variație). Copiii care au primit cel puțin 2,6 milioane de celule pe kg au avut salturi mai mari ale calității vieții. Rezultatele privind prima perfuzie au fost amestecate: un răspuns timpuriu bun a fost legat de un răspuns general mai bun, dar după excluderea primei vizite, copiii fără răspuns timpuriu nu au avut rezultate mai slabe ulterior.
• Siguranță: Investigatorul nu a observat reacții în timpul perfuziilor sau imediat după ele. Părinții au raportat probleme în zilele următoare la 3 copii: sensibilitate emoțională (3), temperatură crescută (2) și relatări unice de durere de cap, greață, vărsături, dureri musculare, somnolență, apetit scăzut, temperatură scăzută, tensiune arterială crescută și infecții. Legătura lor cu celulele a fost neclară. Toate au fost ușoare și trecătoare, au dispărut fără tratament și nu au fost legate de doză.

Concluzii:

În rezumatul (abstractul) articolului, autorii afirmă că administrarea de WJ-MSC este sigură și eficientă și îmbunătățește funcția motorie, controlul vezicii urinare și al intestinului, funcția cognitivă și calitatea vieții la copiii cu spina bifida. Secțiunea de concluzii este mai prudentă: spune că WJ-MSC administrate intravenos „par” sigure și eficiente „cel puțin la unii copii”, că răspunsul variază și că sunt necesare studii randomizate mari cu scale adecvate. Autorii sugerează un minimum de 2,6 milioane de celule pe kg pe serie înainte de a judeca efectul.

Autorii enumeră ei înșiși multe limite: lipsa grupului de control, designul retrospectiv, programul neregulat al vizitelor, alte terapii administrate în același timp (kinetoterapie, terapii educaționale și terapii cu animale), lipsa urmăririi pe termen lung, dozele aproximative și folosirea unei scale simple în locul unor instrumente standard precum GMFM sau PedsQL. În plus, scala de evaluare putea înregistra doar ameliorarea, singurul evaluator știa că fiecare copil era tratat, iar părerile din afară au fost colectate doar pentru 5 copii. Rezultatul privind doza este greu de separat de numărul de perfuzii, deoarece fiecare perfuzie adăuga aproximativ 1 milion de celule pe kg, iar familiile ai căror copii nu s-au ameliorat devreme au avut tendința să se oprească. Autorii înșiși ridică această explicație alternativă. Efectele adverse au fost înregistrate prin intermediul părinților doar pentru câțiva copii, așa că evenimentele ușoare de la alții pot să fi fost omise. Copiii mici se ameliorează și odată cu creșterea și cu îngrijirea continuă, așa că o anumită schimbare ar fi de așteptat și fără niciun tratament celular.

Informații de fond:

Studiul a fost sponsorizat de Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), Varșovia, o bancă privată de sânge și țesut din cordonul ombilical, iar ambii autori sunt angajați ai departamentului ei medical. Celulele au fost produse în laboratorul companiei, iar țesutul din cordon a fost colectat ca parte a serviciilor ei comerciale. Perfuziile au fost plătite de părinți, de o fundație sau de o asociație, iar costul a crescut odată cu doza. Selecția pacienților, supravegherea în timpul tratamentului și examinările de urmărire au fost atribuite unui neurolog pediatru de la Universitatea de Medicină din Lublin.

Autorii descriu tratamentul ca pe un experiment medical terapeutic. Conform legii poloneze, acesta îi permite unui medic să folosească un tratament nou sau parțial testat pentru un pacient individual atunci când metodele standard nu au funcționat suficient de bine, în afara unui studiu clinic formal.

Un studiu ulterior din Vietnam (Nguyen și colaboratorii, 2023), în care 11 copii au primit propriile celule mononucleare din măduva osoasă în lichidul cefalorahidian, citează acest studiu ca dovadă anterioară că terapia celulară în spina bifida este sigură și poate ajuta funcția motorie, a vezicii urinare și a intestinului. Niciunul dintre studii nu a fost controlat.